五分钟速读|以毒攻毒！噬菌体疗法——对抗超级细菌的新方案

近日，澳大利亚科学家发现一种名为表皮葡萄球菌的超级细菌表现出极强的耐药性，能够抵抗所有已知抗生素。此外，欧洲现已发现完全耐药性的菌株。在国内，也曾有因感冒而差点被超级细菌夺取生命的案例报道。专家称，虽然这些细菌一般不具有大规模的传染性，但该种细菌对于免疫系统较弱、刚刚从手术中恢复或植入医疗器械的患者而言具有严重威胁。

如今抗生素在世界范围内的滥用已经使得超级细菌越来越频繁的出现，人们开始惴惴不安，未来我们面对感染，是否会回到抗生素发明前无药可医的局面？

别慌！去年，美国有两例用噬菌体治愈超级细菌感染的报道。上个月，我国一例超级细菌感染的患者在上海市公共卫生临床中心痊愈出院，这是国内继1958年以来的第2例噬菌体治疗案例。那么噬菌体疗法究竟是什么，能否成为人类对抗超级细菌的新武器呢？思宇一文带你了解噬菌体疗法的前世今生。

一、噬菌体是什么？

噬菌体，即一类感染细菌、真菌、藻类、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，因部分种类能引起宿主菌的裂解，故称为噬菌体。

噬菌体体积小，成分简单（基本只含有蛋白质外壳和核酸），而另一个重要特点是其具有明显的宿主特异性，不同种类的噬菌体往往只侵染特定的一种或少数几种细菌。侵染细菌后，细菌可能被裂解彻底杀死，也可能整合噬菌体基因组。

根据宿主细菌是否裂解，分为烈性噬菌体和温和噬菌体。烈性噬菌体直接杀死细菌释放子代噬菌体，温和噬菌体基因组整合到细菌的基因组上，温和噬菌体的侵入并不引起宿主细胞裂解。具有较强抑菌效果的为烈性噬菌体，其侵染细菌基本有5个阶段，吸附、侵入、增殖、装配和裂解释放。



图1 噬菌体生命周期

（来源Nature Reviews Genetics）

二、噬菌体治疗是什么？

噬菌体治疗即利用噬菌体抑制杀伤致病细菌，完成对疾病的预防和治疗。由于噬菌体可以侵染并杀死细菌的特性，自发现时科学家们就开始用噬菌体进行了抗菌试验。早在1909年，加拿大微生物学家D’Herelle在培养产气肠杆菌时发现了透明的裂菌斑，并认为是由病毒感染所致。之后法国军队出现严重的出血性痢疾，D’Herelle在患者排泄物中，再次分离观察到针对志贺菌（痢疾杆菌）的噬菌体。

在多次观察到噬菌体后，D’Herelle认为这类微生物能够治疗细菌引起的疾病，并开始了相关研究。1919年，他进行了首次尝试，并治好了4名痢疾患者。1931年，D’Herelle在印度地区首次使用噬菌体来防治霍乱，试验结果显示，相比对照组62.7%的死亡率 ，噬菌体治疗可将死亡率降至6.85%。这些研究表明噬菌体治疗的可行性，并且迅速催生了各种噬菌体疗法。

然而噬菌体治疗的一大问题就是噬菌体有一定的宿主特异性，即针对不同细菌，需要寻找和分离不同种类的噬菌体。每一种噬菌体的抗菌谱都很狭窄，这大大限制了噬菌体治疗的进一步应用和推广。特别是1940年前后，青霉素的研究大大进步，很快进入了批量化生产，青霉素的强力抑菌效果和相当广的抗菌谱标志着针对致病菌的治疗进入抗生素时代，噬菌体治疗的相关研究变得停滞。

三、抗生素导致细菌耐药性

曾经，青霉素等抗生素的发现结束了应对感染无药可用的局面，许多烈性传染病得到了比较好的控制。但是如今，抗生素的滥用已经导致了细菌出现耐药性。2013年，美国感染病协会指出，抗生素的开发管道快要枯竭，已经跟不上细菌耐药的步伐。

近年来，由于抗生素高速耐药、淘汰，严重影响了抗生素类药物的研究、开发。同是，“超级细菌”的诞生，导致患者死亡率上升且难以治愈，不停的开发新型抗生素已经难以解决这一问题。此时，噬菌体治疗的概念再次受到重视，人们希望通过噬菌体的专一性来解决超级耐药菌的问题。



图2.世界范围耐药菌分布情况

（绿色越深耐药菌株越多）

四、噬菌体疗法的新方向

噬菌体疗法的研究方向在于解决：1）抗菌谱狭窄，2）获取比较复杂（需要从病原菌中提取）的问题。抗菌谱狭窄的问题主要利用鸡尾酒疗法解决，其基本思路是使用不同种类的噬菌体混合制剂应对较为复杂的细菌感染环境。

由单核细胞增生李斯特氏菌引起的李斯特氏菌病是最严重的食源性感染疾病之一，死亡率高达30%。该疾病在发病数周后才会出现明显的感染症状，是儿童孕妇等抵抗力比较差的人群重要威胁，2006年10月，FDA 已经宣布LISTEX为抗击奶酪中李斯特氏菌的重要添加剂，LISTEX即为一种噬菌体混合制剂。

同样，目前基因工程突飞猛进，对于噬菌体的改造也可以进行。通过基因工程，可以改变原有噬菌体的宿主，进而拓展和改变抗菌谱，这样可以大大节省寻找分离细菌对应噬菌体的时间，且有望获得效果更好的噬菌体。

总之，噬菌体由于其高特异性和低毒性，是非常有希望应对耐药性超级细菌的，这一疗法不必代替抗生素，而是抗生素的有力补充，以应对棘手的耐药细菌和复杂感染环境。我们认为，随着新技术的引入和感染环境的愈发严峻，这一疗法现在变得大有可为。

五、噬菌体临床先行者

（一）EpiBiome



EpiBiome致力于寻找特定噬菌体，利用噬菌体杀菌作用，彻底解决抗生素耐药问题。目前主要应用解决了养殖中奶牛乳腺炎的问题，该公司希望将这一疗法推进到人类临床应用。

（二）PhagoMed Biopharma



PhagoMed Biopharma开发噬菌体疗法作为抗生素替代品，以解决医疗上对新型抗生素的迫切需求，近日获得400万欧元种子轮融资。

结语：

抗生素近九十年的辉煌历史伴随着细菌的耐药史，如今在应对超级细菌上正遭遇瓶颈。噬菌体疗法在广谱抗生素的冲击下曾一度淡出人们的视野，但如今其特异性裂解宿主细菌的能力恰恰是应对超级细菌的重要优势。在先行者的探索下，噬菌体疗法将在人类对抗细菌的战斗中成为越来越重要的武器。

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