RNA疫苗十年诞生史

从1960年mRNA首次被成功提取，到60年后的今天我们通过改造mRNA得到具有划时代意义的新冠mRNA疫苗，这项技术在以我们没想到的速度发挥着巨大的意义。除开医学界的专业人早已看到它的潜力，非医学领域的比尔盖茨、马斯克等也早已开始关注该技术的投资布局。特斯拉CEO马斯克在不久前说道：“医学的未来是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一个电脑程序，你可以对其进行编程以执行所需的任何操作。你甚至都可以变成蝴蝶。”

什么是mRNA疗法？

基因表达过程

我们的身体是由成千上万种蛋白质相互协调配合而行使功能的，简单来说mRNA像一本通用说明书，细胞只需要按照这个说明书进行加工合成蛋白质即可。通过自定义mRNA序列，我们可以得到任何想要的蛋白质，不管是具有免疫保护作用的抗体，还是催化作用的酶。而在mRNA的药物治疗时代来临之前，传统的蛋白药物设计是直接在体外使用基因工程细胞大批量表达目标蛋白，再将其分离纯化后制作成药物制剂进行体内给药，过程耗时且繁琐。mRNA疗法的出现，相当于将体内细胞作为表达蛋白的工厂，将体外的表达过程转移到体内，从而大大缩短了研发时间。这是不同于传统药物治疗研发过程的一次技术革新，有科学家评论称mRNA技术的实现相当于是我们第一次将生物工程技术用于转染人类。

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mRNA疗法的诞生，要从二十年前说起。

出生在1955年的匈牙利科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）在上个世纪九十年代一直在宾夕法尼亚大学进行关于RNA的研究。但在当时的情况，RNA的研究工作是很难进行的。通常科学家只能从样本中分离出少量的RNA，并且在分离的过程中获得的mRNA很容易被皮肤和空气中的RNA降解酶破坏。长时间以来她都在积极地尝试利用mRNA疗法去治疗疾病，但没有人对她的工作感兴趣，在向政府申请基金的过程中也屡屡失败，因此导致几年内她的研究项目处于岌岌可危的状态。1995年，由于持续性地无法申请到项目基金，在宾夕法尼亚工作六年后的卡里科被降职，错失成为该校全职教授的机会。

卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）

事情的转机来到了1997年，卡里科遇到了同为宾夕法尼亚教授的免疫学家德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）。Drew是一位年轻的美国科学家，当时他本来在NIH研究所中福奇的实验室中进行艾滋病疫苗的研究，就是疫情期间美国政府的公共卫生发言人安东尼福奇（Anthony Fauci）。

德鲁·魏斯曼（Drew Weissman）和卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）

在卡里科的研究过程遇到的最大的瓶颈是，不管是天然RNA还是在体外人工合成的RNA，都会毫无例外地激活人体免疫细胞的反应，从而导致RNA还没来得及被翻译成蛋白质就降解了。其具体的机制为，由于哺乳动物或细菌病毒等不同物种的进化程度不同，RNA有着多种多样的修饰方法，人体的免疫系统通过精妙地感知不同修饰方式，可以判断该RNA是否是外源病原体的入侵，并决定是否发起免疫攻击。

2005年在魏斯曼的协助下，卡里科发现当他们对RNA组成成分之一的尿苷修饰后，令人惊讶的事情发生了，修饰后的mRNA都可逃避免疫传感器的信号识别，从而解决了RNA应用研究中最大的难题。他们当时即申请了专利，并将这一突破性的研究发表在了Immunity杂志上(10.1016/ j.immuni.2005.06.008），这就是RNA 疗法的诞生。

从那以后，关于RNA的疗法的研究开始陆陆续续地发表出来，这个领域逐渐受到了各领域科学家们的关注。在后来关于RNA的众多研究中，其中影响最深远的是一名加拿大的干细胞生物学家德里克·罗西（DerrickRossi）的工作。2005年，在卡里科和魏斯曼的研究发表在Immunity杂志上的时，罗西还是斯坦福大学的博士后。当他读到这篇文章的时候，他敏锐地意识到这一技术即将带来的深远影响，甚至预言说卡里科和魏斯曼的这一发现值得获得诺贝尔化学奖。

德里克·罗西（DerrickRossi）

2007年，罗西成为了哈佛大学医学院的助理教授，他通过使用卡里科和魏斯曼修饰mRNA尿苷的方法在干细胞上进行RNA的应用研究，尝试将体细胞重编程为胚胎样干细胞。在经过一年多的探索后，有一天罗西的博士后将他叫到显微镜前，令人兴奋的一幕出现了，显微镜下的细胞培养皿中全是他们重编程后想要得到的胚胎样干细胞。2010年，罗西的这一研究被《时代》杂志评为当年的十大医学突破之一。

2010年5月的一天，罗西经朋友的引荐结识了MIT的教授罗伯特·兰格（Robert Langer）。兰格当选美国三院院士时年仅43岁，迄今无人超越。同时他也是著名的生物技术企业家，在生物科技和药物研发领域都有着杰出的才能。他拥有上千种专利，推动了各大药企新药的上市，是历史上引用最多的工程师，并拿到了被称为工程师中的诺贝尔奖项查尔斯·斯塔克·德雷珀奖。

当罗西和兰格短短两个小时的交谈后，兰格凭他敏锐的直觉立即意识到这不仅仅是一种只能来改造干细胞的创新手段，它拥有着巨大的前景。兰格认为这种技术几乎可以用来编译所有想要的蛋白质，他谨慎思考一会后向罗西说道，“这种技术除了重编程干细胞外还可以用于其他的领域，如药物、疫苗等；它几乎可以治疗所有疾病，从而拯救成千上万的生命。”

罗伯特·兰格（Robert Langer）

罗西当时从来没有想过在干细胞以外的领域去应用这种技术，但在和兰格的交谈后，他几乎无法抑制内心巨大的兴奋和喜悦，回家后即向他妻子说道“我们可能会创办出一个有史以来最成功的公司！”三天后，著名的剑桥的风投公司旗舰投资集团的首席执行官努巴 阿飞扬（Noubar Afeyan）看到了mRNA疗法更大的潜力。他领导了自己公司小组的研究人员在证实罗西数据的有效性后，短短几个月内阿费扬便从旗舰公司辞职，与罗西和兰格在2010年共同创立了Moderna公司。这个名字的意思是 Modified RNA.

在Moderna公司成立后，他们一直在研究将编码血管内皮生长因子（VEGF）的mRNA注入小鼠心脏后，是否可以修复心脏病发作时受损的心脏组织。若该方法可行，通过延长mRNA在细胞中发挥作用的时间，可以产出足够多的蛋白质以改善心脏病发作后机体的存活率和健康状况。该研究在2013年发表在Natrue Biotechnology杂志上（Nat Biotechnol 2013，DOI：10.1038 / nbt.2682）。并得到了阿斯利康2.4亿美元的投资，在小鼠和猪中重复了该项试验以后，阿斯利康启动了对患有心脏病人进行该项疗法的临床试验，目前该项目处于临床II期试验中。

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在地球的另一边，坐落在德国莱茵河左岸的缅因兹，一对土耳其科学家也早早就关注到了卡里科和魏斯曼的研究，也迅速地创立了基于该疗法的生物技术公司。这家公司就是由一对内科医生夫妇Sahin（萨欣）和狄蕾西（Tureci）创立的BioNTech。当时他们夫妻二人在德国萨尔州的一个医院里进行免疫疗法的相关研究，主要研究内容是希望通过改造一种个性化肿瘤疫苗去诱导免疫系统杀伤肿瘤。在发现mRNA的潜力后，他们成功地拿到投资创办了用mRNA的手段发展肿瘤疫苗的BioNTech,并聘请了卡里科任职高级副总裁。相比于Moderna在成立之初就引来众多投资界纷纷领投的高调亮相，BioNTech的发展历程相当低调，在很长一段时间内没有任何的新闻通稿，专注于科学研究。

Sahin（萨欣）和狄蕾西（Tureci）

传统疫苗的产量是一个严峻的问题，其制造过程耗时数月，相比之下，mRNA疫苗因为组成成分简单可以在数周内完成大量生产。早在Moderna成立不久后，比尔及梅琳达·盖茨基金会就投资了Moderna的mRNA疫苗计划，以治疗由寨卡病毒和HIV引起的疾病；辉瑞公司与BioNTech也合作开发了mRNA流感疫苗。

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然而让Moderna和BioNTech大放异彩的时机到来在新冠疫情爆发。

2020年1月10号中国科学家公布新冠病毒基因序列，BioNTech和Moderna都在第一时间开始了mRNA疫苗的研发工作。两家公司的疫苗设计都是将编码新冠病毒树突状蛋白的mRNA包裹在脂质体中，当疫苗注射到体内时，体内的细胞即可通过该mRNA合成大量的病毒蛋白，并诱导免疫系统识别该蛋白从而产生对新冠病毒的免疫记忆以抵抗病毒感染。

BioNTech选择了和辉瑞合作，在研发早期他们并没有向政府申请任何资金，并且承诺至少在销售出100万剂量的疫苗后才接受政府的资助。如果研发过程失败，辉瑞愿意自己承担这其中的经济损失。

11月20日BioNTech的疫苗产品BNT162申请了FDA紧急审批。

其临床数据中显示将36523的参与者随机分配到疫苗组和安慰剂组中，在疫苗组中给予受试者两针疫苗后，分别统计疫苗组和安慰剂组中患新冠的病例数，计算后得到在接受两针后的疫苗保护有效性为95%。在11月30日Moderna向FDA提出的申请文件中显示，一共有15179的疫苗接受者和15163的安慰剂组参与者，其有效性也在95%以上

12月2日 BNT162在英国上市，为全球首款新冠疫苗。

12月11日，获得了美国FDA批准的紧急使用权。

12月18日，Moderna也获得了新冠疫苗的紧急使用权。

比尔盖茨说道：“为什么这次有这么多公司愿意承担风险？原因之一在于他们看到了利用专业知识来帮助终结疫情的机会。”辉瑞说，愿意主动承担风险是为了给科学家应用创新技术研发疫苗的探索可能性，让他们不至于受到过多的限制。

回顾关于mRNA的诞生，短短十年间每一个节点都有重要的意义。卡里科在拿不到基金情况下的坚持，遇到魏斯曼后的突破发现，以及后来Moderna和BioNTech的创办都推动了该领域的前行。更重要的是新冠疫情的爆发给了短时间内将mRNA疫苗推向市场的可能，并以此促进整个药物研发领域朝着mRNA治疗方向的展望和规划。

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