病例讨论| 浙二神外周刊（第46期）--弥漫内生型脑桥胶质瘤的新版WHO分类和诊疗经验
患者：男性，19岁，视物成双1个月。
1月前无明显诱因视物出现双重影，视远物重影明显。无眼球震颤、活动障碍，无恶心呕吐，无头痛头晕，无肢体抽搐，无发热畏寒，至我院就诊。
查头颅MRI增强提示：脑干病变，考虑星形细胞瘤。
查体：左眼外展部分受限，其余无明显神经系统阳性体征。
术前影像
磁共振显示患者脑桥体积明显增大，病变位于脑桥前方， CT呈低密度，磁共振呈长T1长T2信号，无对比增强（见图1）。
图1. 患者手术前影像学资料。病变位于脑桥前方，呈CT低密度，长T1长T2信号，无对比增强。磁共振波谱显示Cho/NAA=2.69，考虑高级别胶质瘤。
术前计划
根据病史和患者影像学资料，诊断首先考虑弥漫内生型脑桥胶质瘤。治疗指南中不建议对此类肿瘤行切除性手术，因此经科室讨论，拟行立体定向活检术，穿刺路径经血管、神经、核团结构比较少的小脑半球和桥臂。
术后过程
手术顺利，取得大约4×2×2mm的肿瘤组织，病理报告为：间变性星形细胞瘤（WHO III级）免疫组化结果如图2说明所述。穿刺路径和病理图像见图2。围手术期患者无新的神经功能缺失。术后两周开始行局部适型放疗45Gy/25F，同时给予替莫唑胺同步化疗75mg/m2。
立体定向活检术后1个半月，常规复查显示穿刺侧（右侧）脑桥前方有约1.5×1.5×1.5cm大小的增强病灶，患者无新的神经功能缺失（如图3）。
图2. 立体定向活检术的穿刺路径（A图红线所示）和病理图像（B）。免疫组化结果：GFAP +++，MGMT 局部+，MMP-9 +++，IDH1 -，PTEN +，EGFR ++，VEGF -，Ki67 10%+，P53 ++，NSE +，NF -。
图3. 术后1.5个月复查头部增强磁共振影像。
立体定向活检术后2.2个月后，患者出现头痛、恶心，复视加重并伴有饮水发呛。复查头部磁共振显示对比增强病灶明显增大，病灶内部无增强，考虑肿瘤坏死。占位效应明显（如图4）。
图4. 术后2.2个月复查头部增强磁共振，此时患者出现头痛、恶心，复视加重，饮水呛咳等症状。
第二次术前计划
考虑增强部分为生长较为活跃的部分，可能在短期形成危及生命的占位效应，经过对患者和家属的病情告知与健康教育，并共同制定下一步治疗方案，患者和医生共同选择开颅手术治疗。手术目的为肿瘤增强部分切除。手术入路选择右侧乙状窦后入路。
术中所见
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术后过程
患者术后头痛，恶心症状减轻。饮水呛咳好转。2天后复查头部增强磁共振（见图5），显示增强部分全切除。术后4.6个月，头部磁共振显示脑桥左侧（手术对侧）出现结节状强化（见图6），术后8.6个月患者出现嗜睡，饮水呛咳加重，头部增强磁共振显示脑桥左侧有一环形强化病灶，但位置同术后4.6个月不一致（见图7）。术后17.4个月（诊断后20.4个月）患者死亡。
图5. 术后2天复查头部增强磁共振，增强部分全切除，占位效应减轻。此时患者颅压增高症状缓解，复视和饮水呛咳症状减轻。
图6. 术后4.6个月（诊断确立7.6个月）复查头部增强磁共振，术腔未见新的对比增强病灶，手术及活检的对侧桥臂出现结节状增强病灶。
图7. 术后8.6个月（诊断确立11.6个月）手术侧仍无明显对比增强病灶，手术和活检对侧出现环形强化病灶。此时患者嗜睡和明显饮水呛咳。
本期讨论的病例是一例被称为“弥漫内生型脑桥胶质瘤”（diffuse intrinsic pontineglioma，DIPG）的病例。DIPG是一种比较少见的胶质瘤类型，好发于儿童和青少年，发病率为0.005-0.01/10万人年，占所有儿童脑部原发肿瘤的10%-15%[1]。此类肿瘤的预后非常差，在积极治疗下，中位生存期仅为9个月左右，低于胶质母细胞瘤的14-16个月。DIPG的1年生存率为30%，2年生存率不到10%（见http：//riahsrainbow.org/facts-about-dipg/），而胶质母细胞瘤的1年和2年生存期分别为50%和25%。
DIPG和其他比较常见的胶质瘤相比，具有特殊的影像学和病理学特点，治疗原则也和其他胶质瘤有所不同，因此2016版WHO中枢神经系统肿瘤分类中，将其中具有特殊分子病理学特征（H3 K27M突变）的那部分单独划分出来，命名为：“中线弥漫胶质瘤伴H3 K27M突变型”。而没有H3 K27M突变的那部分DIPG，仍归为一般的弥漫性胶质瘤（通常是间变性星形细胞瘤）。
本期浙二神外周刊病例讨论旨在介绍这种特殊胶质瘤的诊疗要点和病理诊断分类意见以及规范化治疗的经验与文献复习。
DIPG的影像学特征
DIPG具有特征性的影像学特点：位于脑桥的浸润性生长的肿物，通常脑桥肿胀十分明显，如本例，可以将椎-基底动脉包绕在肿瘤内部。通常表现为CT低信号，磁共振长T1长T2信号。在进行有创操作，如穿刺活检之前，通常没有造影剂对比增强，以上影像学表现类似II级星形细胞瘤的表现，但按照2016版WHO分类，应归为WHO IV级。其MRS表现，也具有高级别胶质瘤的特征——Cho/NAA的比值远远大于1。
某些同样好发于脑干的胶质瘤，如局限性中脑被盖胶质瘤（如图8），其自然病史，治疗方法与DIPG不同，预后也同DIPG有本质区别，应在鉴别诊断时注意区别。
图8. 局限性中脑被盖胶质瘤，位置通常位于中脑被盖部，预后要远远好于DIPG。（图片来源：www.radiopaedia.org）
DIPG的病理学特征和新版WHO分类及命名
DIPG虽然影像学表现和低级别星形细胞瘤比较相似，但是其分子病理特征同低级别星形细胞瘤有本质的不同。通常低级别星形细胞瘤有90%-95%含有异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因的突变[2]，并且有ATRX和p53基因的突变[3]。
而DIPG通常IDH基因是野生型的（不同于低级别胶质瘤），也没有EGFR扩增（也不同于胶质母细胞瘤）。多数DIPG含有组蛋白3.3（H3）第27位氨基酸从赖氨酸（简写为K）到甲硫氨酸（简写为M）的突变，通常简写为H3 K27M突变[4]。这种突变导致组蛋白3.3容易被降解，并且形成DNA低甲基化状态[5]
浙医二院2012年2月至2016年5月中，诊断为各类弥漫性胶质瘤，且部位位于脑干的病例有11例，平均年龄50岁，男9例，女2例，中位生存时间为232天（7.4个月）。其中弥漫性星形细胞瘤2例，间变性星形细胞瘤5例，间变性少突胶质细胞瘤2例，间变性少突星形细胞瘤1例，胶质母细胞瘤1例。其中9例行分子检测，IDH R132H突变均为阴性，p53表达率为75%，MGMT启动子甲基化率60%。
之所以我们的数据的平均年龄明显大于文献报道的年龄，可能和我院主要收治成人患者这一选择性偏倚有关，也可能和目前未做H3 K27M突变检测，而包含有H3野生型肿瘤有关。
对于H3 K27M突变的检测，可以用比较简单的免疫组织化学的方法完成，但是其抗体的准备和染色条件的优化通常还不成熟，因此对于有条件的医疗中心，建议回顾性地将DIPG做免疫组化复染，从而给出准确的新版WHO分类。
DIPG的治疗原则
目前多数文献不主张对DIPG进行激进的切除性手术治疗，因为激进的切除性手术治疗通常会导致严重的术后神经功能障碍，甚至患者死亡。但是对于有条件的医学中心，建议行立体定向穿刺活检，从而明确病理性质[6]。DIPG手术治疗的价值尚待商榷，如本例，在患者神经功能进行性恶化时，切除性手术缓解了患者症状，并达到了高于中位的生存时间。
放疗通常能短时间缓解患者的症状，并延长患者的生存时间，因此活检之后的放疗是唯一被确认的对此病有生存质量和数量获益的治疗方式[7]。
DIPG对替莫唑胺不敏感，也尚未发现DIPG敏感的药物。有报道称MGMT启动子甲基化的患者可能对替莫唑胺有一定反应[8]，因此根据MGMT启动子甲基化状态来选择是否行替莫唑胺化疗，既可以筛选出替莫唑胺有效的患者，又可以避免无效的治疗。
1.Se V V Z, Jansen M H, Sanchez A E, et al. A twenty-year review of diagnosing and treating children with diffuse intrinsic pontineglioma in The Netherlands. [J]. Expert Review of Anticancer Therapy, 2015, 15(2): 157-64.
2.Yan H; Parsons DW; Jin G; McLendon R; Rasheed BA; Yuan W; Kos I; Batinic-Haberle I; Jones S; Riggins GJ; Friedman H; Friedman A; Reardon D; Herndon J; Kinzler KW; Velculescu VE; Vogelstein B; Bigner DD. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas.[J]. New England Journal of Medicine, 2009, 360(8): 765-73.
3.Takano S, Ishikawa E, Sakamoto N, et al. Immunohistochemistry on IDH 1/2, ATRX, p53 and Ki-67 substitute molecular genetic testing and predict patient prognosis in grade III adult diffuse gliomas[J]. Brain Tumor Pathology, 2016, 33(2): 1-10.
4.Buczkowicz P, Bartels U, Bouffet E, et al. Histopathological spectrum of paediatric diffuse intrinsic pontineglioma: diagnostic and therapeutic implications. [J]. ActaNeuropathologica, 2014, 128(4): 573-581.
5.Jha P, Patric I R P, Shukla S, et al. Genome-wide methylation profiling identifies an essential role of reactive oxygen species in pediatric glioblastoma multiforme and validates a methylome specific for H3 histone family 3A with absence of G-CIMP/isocitrate dehydrogenase 1 mutation[J]. Neuro-oncology, 2014, 16(12): 1607-17.
6.Alberto Broniscer MD ?, Baker J N, Baker S J, et al. Prospective collection of tissue samples at autopsy in children with diffuse intrinsic pontineglioma[J]. Cancer, 2010, 116(19): 4632-7.
7.Bredlau A L, Korones D N. Chapter Six–Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas : Treatments and Controversies[J]. Advances in Cancer Research, 2014, 121: 235-259.
8.Bredlau A L, Korones D N. Chapter Six–Diffuse Intrinsic Pontine Gliomas : Treatments and Controversies[J]. Advances in Cancer Research, 2014, 121: 235-259.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然整理，祝向东主任医师提供病例并审校，病理科李百周副主任医师提供病理诊断意见，张建民主任终审。）
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