【重磅】大牛入场，“十年后，我们无需再谈癌色变。”——范建兵｜Xtecher人物特稿

Original 2016-10-14 安祺 Xtecher

范建兵，基准医疗创始人，Illumina前资深研发总监、国家“千人计划”专家，美国哥伦比亚大学博士、斯坦福大学博士后。

全文共 6153 字，阅读预计您需花费 7 分 39 秒完成：

美国生活30载，为何回国创业从头再来？
除了检测易感基因，是否有更精准、便捷的技术进行癌症早筛？
癌症早筛技术的市场现状与发展前景是怎样的？
我们离癌症精准医疗的实现还有多远？

可以说，范建兵的基因研究生涯，比“人类基因组计划”的年龄还大。他参与了包括人类基因组计划在内的多项国际大型基因组／遗传学研究项目，在Science、Nature等世界顶级期刊发表学术论文160余篇，拥有国际专利19项。

他曾作为初创成员加入生物芯片和测序平台的国际领军企业Affymetrix和Illumina公司，并任后一家公司资深技术总监。在Illumina带领团队完成了世界首个高通量测序平台的美国FDA（食品和药物监督管理局）临床认证，成为高通量测序技术临床应用的一个重大里程碑。

作者：安祺

编辑校正：甲小姐

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9月28号，我们约到了刚从第十九届全国临床学大会暨2016年CSCO学术年会做完报告回来的范建兵。作为临床肿瘤界顶级盛会，CSCO年会吸引了2万多名国内参会代表和150多家肿瘤学相关的企事业单位和学术组织参加。22日上午的大会重头戏ASCO和CSCO中美联合研讨会指出：中国治疗技术手段已经达到国际水平，但仍缺乏完善的早诊和筛查体系。

针对目前我国癌症精准医疗发展现状和未来方向，以及范建兵回国创办“基准医疗”公司究竟想做哪些事的问题上，我们进行了一场深聊。

归来：30年海外积累回国，希望帮助中国形成健康的精准医疗产业群

2014圣诞夜前夕，范建兵开着爱车驰骋在加州一号公路上晒着月光，心念着去年圣诞树买的是什么品种，今年孩子们的圣诞礼物是不是要提前准备了。他的心中即兴奋又紧张，因为另一件事渐渐尘埃落定——回国创业的第一笔资金差不多谈妥了。

（2015年初，中国召开首次精准医学战略专家会议，提出让国家和社会力量共同出资，在2030年前投入600亿元开发精准医疗市场。）

彼时彼刻，范建兵心里寻思着，是否真的要向illumina上司递上早已打印好的辞呈。大家？小家？舒适？挑战？一圈圈问题开始在他心中冒泡。

这不是一个轻松的选择题。在此之前，范建兵已在美国工作生活了30年。

可以说，范建兵的基因研究生涯，比“人类基因组计划”的年龄还大。

“我算比较老的，是打倒四人帮以后的第一批大学生, 77届大学生。”

1978年2月，范建兵15岁。作为较年幼的一批大学生进入复旦大学学习生物化学，自此开始踏上生命科学的研究道路，这一走不知不觉就是40年。

1985年, 在中科院上海细胞所修读完硕士学位后，一纸机票，一箱行李，颠簸几十个小时的行程，他抵达既繁华又陌生的纽约，开始在哥伦比亚大学攻读博士学位。那时，在美国的中国留学生并不多，然而他并不觉孤独不适，而是一直心怀感恩，自认幸运。

“起初留学生比较少，中国总领馆每年农历新年还会邀请我们吃年夜饭。不少留学生还会带导师一起，大家其乐融融气氛特别好。”

范建兵师从世界上第一个基因组研究中心（美国能源部基因组中心）主任、著名化学家和遗传学家 Charles Cantor 教授。人生30余年专注在基因组研究、基因检测、基因技术开发等相关研究中，时间不长不短，正好参与并见证了1990年美国国立卫生研究院（NIH）正式启动的由DNA之父James Watson 主持的世界上最大人类基因组计划的发展。

“我并不优秀，只是特别幸运能遇到Charles Cantor这样的导师。”

Charles Cantor作为基因组学的开创者之一，带着范建兵认识这个新兴的领域。1992年范建兵从哥伦比亚大学人类遗传学系毕业，随后进入加州大学旧金山分校/斯坦福大学的人类基因组中心做博士后研究，此时他已可以独自带领研究团队工作。团队进行了基因组研究基本技术的建立、人类基因组图谱的绘制和重大遗传疾病基因的定位工作。

至此，十几年的知识储备让范建兵充分意识到：现代生物科学研究的发展在相当大的程度上是由生物技术创新来推动的, 此现象在基因组研究领域尤其突出。

因此，在完成博士后研究之后，他作为主创人之一先后进入位于硅谷中心的生物芯片公司Affymetrix (1996)和在加州圣地亚哥新成立的Illumina（1999）公司。并任后一家公司资深技术总监。在Illumina他带领团队完成了世界首个高通量测序平台的美国FDA（食品和药物监督管理局）临床认证，成为高通量测序技术临床应用的一个重大里程碑。

范建兵无疑是幸运的。他幸运的参与了从上千个科学家耗时十几年花费30亿美元测序出一个人的全基因组，到现今只需花1000美元几天时间普罗大众都可测出全套基因快速发展的全过程——二代测序技术的成熟为肿瘤治疗提供了新的技术支持，使得精准医疗真正临床化、产业化成为可能。

如果说范建兵幸运的赶上了基因组学快速发展的时代，那么21世纪无疑是基因检测技术蓄力爆发，可应用于市场造福人类的时代。

回国前，范建兵早已衣食无忧，工作上学术成就和荣誉也应接不暇。

“我回中国你硬要讲情怀的话，那它和很多人的情怀都是一样的，就是攻克癌症。”

闻之色变的“癌症”二字，最让人恐惧的不是病症本身，而是如今很多癌症等到确诊时都晚了，等你已经有症状知道它的存在，医生所能给病人的解决方案已经不多了——肌体已经全坏了。

“人就像一条船，假如一开始只有一个洞的话你赶快把它补好，如果你先补了，这就是早期筛查；如果你等船像泰坦尼克号一样快要下沉的时候，你再怎么堵也堵不住了，已经太晚了。”

范建兵深知，二代测序技术要真正应用于临床肿瘤精准诊治，最关键的问题是规范测序平台的标准和操作方法，只有规范的技术才能保证后续的精准发现和精准治疗。

在他看来，中国提出癌症精准医疗的规划绝不是短期的，而是面向2030年，属于中长期发展规划。“精准医疗”不只是一个时髦的名词，也不是要产生多少高影响因子的SCI文章，而是要推动国家新兴医疗技术和产业的发展，带动医疗水平的提高，要从国家层面减少整体医疗成本，提高全民健康水准。

范建兵心中的理想是，5至10年后，我们不再只是空谈精准医疗的概念，而是能看到一大批国际领先的企业已经带动起这个产业。

“在这个过程中，自己哪怕能起到一点点的作用都值得。”

带着一份热腾腾的理想，2015年6月，经过几个月亲力亲为慎重的选址评估，他来到了广州，创办了广州市基准医疗有限责任公司。

范建兵选择在这个时间点回国，希望在中国精准医疗发展过程中，发出自己的声音，应用在美30年的技术经验帮助中国精准医疗产业群的形成和健康发展。

“现在市场上很多基因检测公司如雨后春笋般冒出来。他们充满激情把创业当做自己事业的起点，而我是把这个是看成事业终点的。有些公司会测小孩子的天赋基因、网瘾基因指导家长进行教育，不能说完全没道理，但我不想做那些。我想做的产品是要实实在在解决一些临床问题，减少病人的痛苦。我们要做的产品是每个员工都乐于介绍给亲朋好友的。”

“我们不测易感基因，但力求在肿瘤发生最早期发现它。”

“人类用基因来描绘癌症的征程，还有很长的路要走。” 杰西卡 · 瓦普纳在著作《费城染色体：基因突变与从基因水平治疗癌症的探索》中如是说。

2015年初，安吉丽娜·朱莉在纽约时报上声称自己接受了双侧卵巢输卵管切除术，这是继2013年接受预防性乳腺切除术后，她又一次震惊世界。

在朱莉的带动下，预防女性癌症的话题再次赢得了公众的关注。可范建兵说，“在铺天盖地‘朱莉切除卵巢输卵管预防卵巢癌’的新闻中，我也要喊出一句‘且慢’。”

无论基因检测还是预防性的手术，这些控制癌症风险的措施虽然有效，但并不适合所有人。

朱莉通过基因检测发现自己是BRCA突变基因的携带者，进而选择接受了一系列的预防性切除手术。那么易感基因与卵巢癌、乳腺癌之间到底有怎样的联系呢？

相信朱莉个案经过了专家基于她个人、家族史的慎重评估，她自己也在手术的利弊和相应的风险的天平上做出了自己的选择。但每个人的情况很不相同。要知道，大部分的卵巢癌和乳腺癌病例是散发型的。也就是说，大部分乳腺癌和卵巢癌并没有表现出家族遗传性，普通人大可不必为了远房亲戚中出现一个癌症患者而惊慌失色。

尽管家族里面有乳腺癌或者卵巢癌的患者相对比较常见，但是，只有不到10%的乳腺癌和不到15%卵巢癌是呈现家族遗传性的。

虽说BRCA突变基因携带者发生卵巢和乳腺癌的风险增加，可这不代表有了这个基因突变就一定会得癌。有BCRA1基因突变的人发生乳腺癌的风险是55％－65%，携带者还有40%左右的可能性不会发病。基因突变在人群中出现的频率并不高，在不同种族之间也存在差异。以BCRA基因为例，BCRA1的突变基因在非西班牙裔白人中的携带率大约为0.25%，而在犹太裔人群中突变基因更加常见，他们携带BRCA1或BRCA2高危突变的几率可达2%以上。

因此，就算检测出存在易感基因也大可不必惊慌失措。是否需要效仿朱莉，何时需要切除腺体，目前一项新型的技术给患者带来了更慎重的选择。

“相较于检测易感基因，告诉你可能会得某种癌症的概率，我们希望用更精准的技术在癌症早期就发现它，这就是癌症的早筛——液体活检。”

范建兵希望通过液体活检，为大众提供更便捷、更灵敏的癌症早筛技术。

“在决定是不是要把朱莉乳房移除时，可以和朱莉讲你暂时不要太紧张，也许过半年再来抽一管血做一次液体活检，确定肿瘤已经发生后，再在最早期的时候进行切除。这样避免过度医疗的发生，毕竟你摘除了腺体就要终身服用激素。”

“绝不该是赚晚期患者的钱，而要从源头处真正造福每个人。”

“液体活检”，是一种快速简便的血液检测方法，是精准医疗重要途径之一。它可用于胎儿发育、癌症、器官移植排斥反应，以及其他临床指征的非侵入性诊断，还可对疾病进展、复发进行重复性检测，检测具异质性且微小残留病灶时敏感性更高。此外可选择血、尿、唾液、粪便以及其他非侵入性样本。

对于肿瘤来说，预防和诊断比治疗更重要。临床研究表明，癌症早诊断早治疗比晚发现晚治疗的5年生存率高很多，比如，结肠癌早期诊断5年生存率是74%，晚期诊断5年生存率则只有6%。

一般的癌症要三公分这么大影像学才能检测到；检测出来就是Yes or No，就是已经发生的。早期的时候如果能检测出来，手术的效果就很好，因为还没有转移，就可以将病灶切除干净。

“癌症治疗的方向不应该是赚晚期患者的钱，而是要从源头处真正造福每一个人。”

“液体活检”的定位是辅助诊断。虽然在很多癌症筛查中它还并不能代替传统诊断，但至少能给医生提供是否进行何种治疗和何时进行的第三种信息。

通过液体活检进行癌症早筛的故事很好听，很多人都有这样的愿景。但关键的问题是，如何在浩瀚的银河中找到那颗特殊的星星，即如何找到肿瘤特征的分子并作为临床的指针。

最终归结到两个问题：一个是灵敏性，还有一个是特异性。通俗的讲，就是既能抓得准确，又不对健康人群误报。

“一大堆诊断数据报告出来，但诊断结果出现很多假阳性那是不行的。”

因此，基准医疗最大的愿景是做肿瘤的早期诊断，在健康人群或者说无症状人群中做筛查，检测是否含有肿瘤DNA、含有多少肿瘤DNA、是什么肿瘤，以便于早期临床干预，提高患者的生存率和生活质量。当然这些技术和产品也可以用来做病人的监测，包括术后实时动态检测，判断手术是否清理干净或者有无复发等。

基准医疗公司借助于TCGA平台，研发出Viola体细胞突变技术和IRIS甲基化检测技术，DNA最低起始量分别为1ng和3ng，前者文库转化效率高达70%－80%。ctDNA甲基化测序可有效鉴别肺部结节良恶性，以及评估肠癌根治术后复发风险，帮助患者选择最重要的治疗方式。

范建兵说，基准医疗公司不期望在中国做一些眼前马上赚钱的东西，“我们的目标定得比较远一点。我要求我们的产品在国际上也要有竞争力。”

目前，全球的癌症早筛技术还处于“小荷才露尖尖角”的状态。

“技术积累到一定程度，总有一天会在临床上爆发，就像30年间基因检测技术的成熟过程一样。利用液体活检进行癌症早筛是我们会一直坚持的方向。”

“把癌症变成慢性病，希望大众不再谈癌色变”

按照美国国立卫生研究院（NIH）对“精准医疗”的定义，“精准医疗”是一个建立在了解个体基因、环境以及生活方式的基础上的新兴疾病治疗和预防方法。2016年，美国将在“精准医疗计划”上投资2.15亿美元，从逾百万名美国志愿者那里收集数据，找寻科学证据，将“精准医疗”从概念推进到临床应用。

可以看出，所谓“精准医疗计划”，实际上就是将遗传和基因组的信息作为临床治疗出发点的一个行动计划。

这一计划将如何改变目前的就医模式？

如果人们能够深刻了解自己的遗传和基因组学信息，那么对疾病的预测，特别是疾病易感性的预测将得以实现。

首先，人们会被告知未来可能患有某些疾病，更好地进行预防；其次，一旦患有了某种疾病，其诊断将会非常容易；诊断后的用药，将针对个体对药物的敏感性而制定，每个病人将得到最合适的药，并在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下用药；对疾病的护理和预后的效果也将得到准确的评估和指导。

以上描述的场面，是目前医疗体系无法实现或者很难实现的，实现它的过程也将从根本上改变目前的医疗模式，因此，说“精准医疗”是一场“变革”并不为过。

基准医疗公司的主要目标是在二代测序技术平台上开发有关肿瘤和遗传方面的基因检测产品。

“遗传方面我们着眼于新生儿筛查，跟Illumina公司还有长沙的湘雅三院一起合作开发；同时还有胚胎植入前的基因检测（PGS/PGD ）。不过我们把更多力量放在肿瘤领域，尤其是无创肿瘤检测，即‘液体活检’，通过检测血液中的相关肿瘤DNA来判断肿瘤特异的分子特征。”

范博士在今年CSCO大会报告中指出，液体活检应用于临床既是机遇又是挑战。ctDNA 浓度低且变化幅度大，很多是小片段的单链，对于检测技术的要求非常高。目前，多数研究集中于ctDNA体细胞突变指导用药，而ctDNA甲基化测序可用于组织良、恶性鉴别诊断和复发监测评估，解决临床刚需，是非常有前途的研究方向。

“癌症研究如同当年的‘登月计划’一样，尽管前面还有很多困难和曲折，但在全世界的共同努力下，把癌症从一种恶性致死疾病变成可控的慢性病，并最终攻克癌症的这一天将不会太遥远。”

“精准医疗计划”无疑将使医疗行业发生巨变，而医疗是医患双方共同参与的过程。医疗行业、医务工作者乃至患者，每个人都要付出努力，去适应一个全新的医疗流程。

加州大学旧金山分校的临床遗传学家玛丽·诺顿（Mary Norton）说，“随着时间流逝，每个人都会对遗传学懂得更多些”，然而她也承认，在未来一段时间内，DNA测序需求会骤然攀升。

“事情可能会先变糟，然后才开始好转。”

很幸运，我们都是这场变革的见证者和参与者。