EHA大会潘静医生两项研究、韩为东教授最新发文，CD22 CAR-T挑战B-ALL复发难题丨医麦猛爆料

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2019年6月17日/医麦客 eMedClub/--毋庸置疑，CAR-T细胞治疗最成功的案例是以CD19为靶点针对B细胞肿瘤的一系列临床试验。CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞表达CD19。

因此，它被认为是CAR-T治疗B细胞肿瘤的理想靶点。临床试验结果显示，CD19 CAR-T对急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的治愈率已经达到了90%。

然而，这种创新的细胞免疫治疗面临由于CD19抗原的丢失或下调而复发的重大挑战。一些肿瘤细胞面对CAR-T细胞治疗的威胁，原本表达CD19的癌细胞，会转而表达CD22蛋白，逃脱攻击。

 ▲ 整个B细胞生命周期中的表面抗原表达（图片来源：Blincyto）

CD22是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglecs)家族的一个成员，同时也是B细胞表面抑制性辅助受体之一，它与B细胞的发展、分化和功能密切相关。CD22限制性地表达于成熟B细胞和大多数恶性B淋巴瘤细胞表面，使其成为了自身免疫疾病和B细胞恶性肿瘤治疗的热门靶点之一。

2017年11月20日，斯坦福大学医学院和美国国家癌症研究所(NCI)在权威学术期刊Nature Medicine上公开报告了anti-CD22 CAR-T治疗复发B-ALL患者的I期临床试验结果，证明了CD22 CAR-T细胞在21例B-ALL成人患者中显示出与CD19 CAR-T细胞相当的效力。

因此，靶向CD22，或许能在与CD19 CAR-T形成互补，在不适合接受CD19 CAR-T疗法或治疗后复发的患者人群中占重要地位。近日公布的几项研究也向人们展示了其临床应用价值。

EHA年会

潘静医生展示两项CD22 CAR-T研究

2019年6月13日至16日，第24届欧洲血液学协会(EHA)年会在荷兰阿姆斯特丹举行。会议汇集了来自世界各地的专家，介绍新的临床研究，交流知识，并讨论血液疾病诊断和治疗的最新创新。

 ▲ 图片来源：EHA

本届EHA年会上，北京博仁医院的潘静医生如约而至，为大家展示了她所在的童春容医疗团队的最新研究成果。该团队采用雅科生物科技提供的人源化CD22 CAR-T细胞。

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▲ 潘静医生在大会现场（图片来源：Twitter@ecancer）

 CD22 CAR- T细胞治疗34例r/r B-ALL

尽管CD19靶向的CAR-T疗法在难治性或复发性急性B淋巴细胞白血病(r/r B-ALL)中具有有希望的临床结果，但治疗后复发与预后不良有关，已成为亟待解决的问题。其中大多数可能对第二次CD19 CAR-T细胞治疗无效。因此，需要新的治疗方法。

2017年7月6日至2018年5月9日，北京博仁医院连续收治34例r/r B-ALL患者，平均年龄为10岁(1-55岁)，均接受CD22 CAR-T细胞治疗。这些患者中有13名(38%)曾接受过异基因造血干细胞移植(allo-HCT)。

▲ 图片来源：EHA

结果显示，CAR-T细胞在第12天至第15天出现峰值扩增(1.8-2200倍)。4例患者在接受CAR-T细胞治疗的30天内死亡：1例死于5级细胞因子释放综合征(CRS)。在第29天，1例死于肝静脉闭塞性疾病(VOD)。2例死于严重感染。

在30天或更长时间内存活并接受反应评估的30例患者中，24例(80％)达到完全缓解(CR/CRi)。基线血液学复发的21例患者中，19例(90％)达到CR/CRi，18例(86％)达到流式细胞仪(FCM)确定为微小残留病(MRD)阴性。在5例MRD+患者中，3例(60％)MRD转阴。4例单纯髓外病变(EMDs)患者中，2例(50%)达到CR，1例EMD部分减轻。

34例患者中，31例(91.2%)发生CRS，其中30例为轻度或中度(1级或2级)；5例发生1级神经毒性。1例患者发展为2级神经毒性，采用干预措施进行管理，并在短期内完全解决。中位随访时间为11.5个月，经过CD22 CAR-T细胞治疗后，11例患者治疗55天(40~70天)后桥接allo-HCT，1年无疾病生存期(DFS)为71.6％；在没有接受任何其他疗法的8例患者中，3例患者在6、6.6和14个月时仍保持CR，而5例患者复发，中位复发时间为3.4(1.7至6)个月。

这项研究表明，CD22 CAR-T细胞能够在化疗、移植甚至CD19 CAR-T细胞疗法后难治或复发的B-ALL患者中诱导高缓解率。尽管在没有额外治疗的情况下，CD22 CAR-T细胞治疗后复发率较高，但随后在CAR-T细胞治疗后桥接allo-HCT可以降低复发率。

 CD19和CD22 CAR-T序贯治疗11例r/r B-ALL儿童患者

CD19 CAR-T细胞治疗r/r B-ALL有良好的疗效，但1年复发率仍然很高。这些患者需要进一步优化治疗策略。这项研究旨在评价CD19和CD22 CAR-T序贯治疗r/r B-ALL儿童患者的疗效和安全性。

2017年8月至2018年1月，11例r/r B-ALL患儿在北京博仁医院接受CD19和CD22 CAR-T序贯治疗。男性5例，中位年龄8岁(5-13岁)。7例为复发性疾病(既往方案为22(7-95)个月)，4例为难治性FCM-MRD+(既往方案为18(3-47)个月)。

所有患者病灶均表达CD19和CD22。输注CD19 CAR-T细胞(cycle 1)的中位剂量为10(3.3~42.8)×10^5/kg，输注CD22 CAR-T细胞(cycle 2)的中位剂量为5(0.25~47.4)×10^5/kg (P=0.766)。两个周期之间的平均持续时间为2.8(1.3-5.2)个月。

▲ 图片来源：EHA

结果显示，CD19 CAR-T细胞(10.63%，范围0.2-68.7% CAR-T/CD3+)和CD22 CART细胞(19.5%，范围0.3-47.9% CAR-T/CD3+)分别在第10天(cycle 1)和第14天(cycle 2)检测到峰值扩增。

所有患者存活30天或更长时间，并评估反应，11例(100%)在第1周期后达到CR/CRi和FCM-MRD-。EMD在第1周期后消失。

CRS发生在第1周期的10/11(90.9%)和第2周期的6/11(54.5%)中。第1周期1/11和第2周期2/11出现1级神经毒性。只有1例患者在第1周期中具有3级神经毒性，并且干预后完全恢复。中位随访时间为7个月(2.5至14个月)，1例TP53突变患者在9.5个月时复发，1年DFS为50%。

上述研究表明，CAR-T细胞序贯治疗对无法接受桥接移植的r/r B-ALL患儿是有效和安全的，均可获得1年DFS的改善。未来的试验需要更大的人群和更长的随访期。

韩为东教授最新发文

CD19/CD22双特异性CAR-T诱导MRD阴性缓解

CAR-T细胞同时针对CD19和CD22展示了潜在克服CD19免疫逃避的好处，并且这种方法在儿科和成人B细胞恶性肿瘤中的早期临床经验已显示出有希望的结果，但是这种方法对长期疾病控制的影响，无论是自体的还是异体的，到目前为止仍然是一个关键的未解之谜。

目前，CD19 CAR-T细胞主要由患者来源的T细胞制造。然而，在某些情况下，如自体CAR-T细胞制造失败，或由于疾病的活动性而缺乏白细胞抽取的时间窗，CAR-T细胞也可由供体来源的T细胞产生。已有临床数据表明，供体来源的CD19 CAR-T细胞能够有效地挽救allo-HSCT后复发的B-ALL，且移植物抗宿主病(GVHD)的风险较低。

来自解放军总医院分子免疫学研究室的韩为东教授等人，设计了一种同时靶向CD19和CD22的双特异性CAR(TanCar-19/22)，探索TanCAR-T 19/22细胞用于R/R B细胞恶性肿瘤。

6月10日，他们在Journal of Hematology & Oncology上报道了单倍体相合(haplo)供体来源TanCAR-T 19/22细胞在haplo-HSCT后复发的难治性成人B-ALL患者中的免疫和长期临床效果。截至2019年3月28日，该患者维持MRD阴性缓解超过14个月，并且已逐步减少了GVHD的预防。

案例分析：

该受试者是一名患有B-ALL的22岁男性，他在登记使用TanCAR-T 19/22细胞的同情临床方案之前有第三次骨髓(BM)复发。诊断及治疗的经历如下图，2016年1月，他被诊断为B-ALL，随后从父亲那里接受了haplo-HSCT后复发，MOEP挽救化疗无反应。他还接受了该团队的haplo CD19 CAR-T细胞治疗，在获得MRD-CR后1个月，疾病进展，骨髓表现出高活性的细胞增殖，其中59.67％的母细胞(blasts, 急性白血病中的异常血细胞)具有表达模式CD19 + CD34 + CD10 + CD22 + CD38 + CD58 + CD33 + CD20-CD13- CD15-。同时，无法检测到haplo CD19 CAR-T细胞和供体嵌合体。

▲ 该例患者治疗图解（图片来源：Journal of Hematology & Oncology）

▲ TanCAR-19/22 示意图（图片来源：Journal of Hematology & Oncology）

在这种情况下，包括TanCAR-T 19/22细胞在内的其他疗法，可能是该患者的潜在治疗选择；因为对挽救性化疗的反应差且CD19 CAR-T细胞再输注的持续性差。

然而，较高的肿瘤负荷和停用类固醇后的短期间隔大大增加了自体CAR-T细胞产生失败的风险；疾病的进展使等待直到类固醇逐渐减少是不太可行的。供体来源的TanCAR-T 19/22细胞疗法是克服这一问题的最佳方法，但众所周知，haplo-CAR-T细胞疗法在先前GVHD需要类固醇的情况下不常提倡，主要原因是关注GVHD再激活的高风险。在仔细考虑第二次haplo-CAR-T细胞输注的临床益处和风险后，该名患者参加了使用haplo-TanCAR-T 19/22细胞的同情临床方案。

haplo-TanCAR-T 19/22细胞治疗，总剂量为每公斤4.72×10^6个TanCAR-T 19/22细胞(3.05×107 T细胞/千克，15％转染效率)，通过为安全起见，分次给药(D0,30％; D1,70％)。

该患者在输注后第28天达到MRD-CRi。在此后连续14个月里，通过骨髓涂片或流式细胞术没有证据表明骨髓中存在母细胞。骨髓在第56天重建了正常的造血功能，但血小板计数除外，在本报告发布时仍未恢复到36×10^9 /L的水平。在输注后第14天建立完全供体嵌合体，之后保持稳定。

输注后，haplo-TanCAR-T 19/22细胞在体内表现出显著的扩增和持久性。

根据UPenn分级量表具有3级CRS。输注后，快速进展的皮肤GVHD表现和肝脏受累。全身免疫抑制治疗在2个月内逐渐减少，慢性GVHD受到良好控制。

这项研究表明，同时靶向CD19和CD22的CAR具有诱导B-ALL患者长期缓解的潜力。

结语

CD22 CAR-T疗法给难以治愈的r/r B-ALL患者带来了新的希望，特别是CD19 CAR-T治疗无效和移植后复发的B-ALL患者；CD19和CD22 CAR-T序贯治疗、CD19/CD22双特异性CAR-T也正在临床中得到证实。然而，复发问题也需引起研究者的重视。研究仍然处于早期阶段，未来任重道远。

参考出处：

https://library.ehaweb.org/eha/2019/24th/266828/jing.pan.cd22.car.t-cell.therapy.in.34.refractory.or.relapsed.b.acute.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dcar-t

https://library.ehaweb.org/eha/2019/24th/266830/jing.pan.sequential.cd19-.and.cd22-directed.car-t.cell.therapies.in.11.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Asearch%3Dcar-t

https://doi.org/10.1186/s13045-019-0741-6

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