靶向肿瘤又天然激活T细胞活性，首个集CART与TCRT优点的TAC-T细胞疗法同时获得FDA与加拿大卫生部IND批准丨医麦猛爆料

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2019年6月20日/医麦客 eMedClub/--Triumvira Immunologics是一家私营生物制药公司，致力于开发一种工程T细胞攻击肿瘤的新平台。6月18日，该公司宣布美国食品药品管理局(FDA)和加拿大卫生部已经批准TAC01-CD19的研究新药(IND)和临床试验申请(CTA)，以治疗复发/难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤。预计I/II期临床试验(TACTIC-19)将于2019年第三季度启动。

TAC01-CD19包含通过慢病毒转导进行基因工程改造以表达CD19 T细胞抗原偶联剂(TAC)的自体T细胞。临床前数据表明，TAC01-CD19具有高效且副作用小的潜力。

Triumvira的总裁兼首席执行官Paul Lammers博士表示：“获得美国FDA和加拿大卫生部对这种新方法的首次IND许可，使我们得以成为一家临床阶段生物技术公司，这也表明了我们将这种创新治疗带给患者的承诺。TAC01-CD19将在美国和加拿大的五个领先淋巴瘤临床研究中心进行测试。基于其临床前概况，TAC01-CD19有可能代表着在T细胞治疗方面的重大进步。”

TAC具有优于CAR和TCR方法的潜力

Triumvira由加拿大麦克马斯特大学(McMaster University)的Jonathan Bramson博士和Bloom Burton＆Co于2015年共同创立，旨在开发出更安全，比目前的细胞疗法癌症治疗(包括CAR-T和TCR-T)更有效的新型T细胞疗法。

 TAC技术

TAC(T细胞抗原偶联剂)是包含多个蛋白质结构域的杂合分子，其将肿瘤靶向能力与T细胞自身的激活机制相结合。

具体设计包括三个部分：第一部分为胞外抗原结合域(抗体片段或者DARPin等)、第二部分为胞外anti-CD3 scFv(单链抗体)、第三部分为CD4跨膜结构域连接蛋白激酶LCK。

▲ TACs的结构包括三个部分（图片来源：biotuesdays）

一旦整合到患者自身的T细胞中：

• 第一个结构域便通过结合肿瘤特异性靶标促进TAC-T细胞对肿瘤细胞的识别；

• 第二个结构域将TAC分子连接到内源性天然T细胞受体(TCR)；

• TAC分子通过CD4共受体结构域(第三个结构域)锚定在膜中，这为TAC增加了共受体功能。

通过肿瘤靶标和TCR结合能力以及共同受体整合的组合，TAC诱导TCR信号传导途径的天然活化，并因此诱导T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。

TAC-T治疗过程与传统的CAR-T疗法类似，从患者身上采集白细胞，随后利用基因工程将TAC受体插入T细胞，并指导它们识别某些癌细胞表面发现的蛋白质。扩增后，这些重编程的TAC-T细胞回输至患者体内，在那里它们可以发现癌细胞并杀死它们。

▲ 治疗过程（图片来源：Triumvira、biotuesdays）

 更安全、更有效的T细胞疗法

CAR-T细胞在各种白血病和淋巴瘤中显示出令人印象深刻的功效，但伴随着显著的、有时是致命的毒性。大约30％接受CAR-T治疗的患者会出现严重的细胞因子释放综合征(CRS)，需要进入重症监护病房。此外，严重的神经毒性也很常见，可能与细胞因子增加有关，这种情况也可能是致命的。

这些毒性可能是由绕过正常的T细胞活化途径引起的。由于TAC本身不具有任何信号传导能力，T细胞活化仅由内源性天然TCR介导。因此，TAC利用完整的T细胞抗癌潜力，同时保留细胞的自然控制和安全机制，有可能提供更好的T细胞活化调控。TAC分子可以通过特定的肿瘤靶标和其他细胞外或细胞内部分进行定制，为特定肿瘤类型进行优化和微调。

某种意义上，TAC更类似于在肿瘤抗原与TCR之间搭建的“桥梁”，在利用TCR的天然机制的同时，绕过了主要组织相容性复合物(MHC)的限制。

▲ TAC与CAR、TCR对比（图片来源：Triumvira、biotuesdays）

目前，基于该技术平台的自体细胞疗法正在开发中，但其同时也具有同种异体(off the shelf)应用的潜力。

治疗实体瘤的潜力

虽然CAR-T方法对血液系统恶性肿瘤非常有效，但它们未能在实体瘤中产生良好结果，并且通常受到严重/致死毒性的阻碍。这些临床结果可能是由于CAR提供的是非天然信号。CAR的非天然信号传导性质导致不受控制的T细胞活化，随后在实体瘤的恶性肿瘤微环境中快速耗尽。

TCR方法使T细胞能够识别特定靶标并使用天然信号传导，这在实体瘤中可能是更可行的。然而，TCR提供有限的肿瘤细胞识别，因为其依赖于MHC结合，其在癌细胞中经常不存在或下调。

TAC代表了CAR和TCR方法的重大进步，因为TAC能够更有选择性地识别肿瘤细胞，通过天然TCR激活T细胞，利用天然活化和调节机制，以及缺乏强直性信号，因此T记忆细胞持续存在(而不是耗尽)。

因此，TAC-T细胞有望诱导一种可控的肿瘤特异性反应，降低毒性，并应用于实体瘤的治疗。

Triumvira在临床前研究中对TAC技术进行了广泛测试，并证明TAC-T细胞相比CAR-Ts来说，可以携带记忆T细胞标记，并有效侵入实体瘤。这些特征有助于完全消除实体瘤，并且在体内没有毒性。

去年在国际著名期刊Nature Communications上，该公司描述了TAC的作用机制，结果显示：TAC-T细胞能够在体外产生强效抗原特异性的细胞因子以及细胞毒性，并且在各种异种移植物模型(包括实体瘤和血液肿瘤)中的强抗肿瘤活性。

Triumvira管线分析

TAC01-CD19是Triumvira公司首个进入临床的TAC-T细胞疗法，针对实体瘤适应症的TAC01-HER2和TAC01-ROR1预计也将在2020年获批IND。在其管线中，还包括未披露靶点的同种异体TAC-T疗法。

▲ 研发管线（图片来源：Triumvira）

CD19和DLBCL

CD19是一种B细胞标志物，在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)等B细胞恶性肿瘤表面大量表达。DLBCL是一种非霍奇金淋巴瘤(NHLs)亚型。预计2018年美国约有2.6万名DLBCL患者。尽管在过去的几年里，治疗方法有了显著的改善，但是大约45%的DLBCL患者死于疾病进展或非癌症原因。

BCMA和多发性骨髓瘤

浆细胞的存活受B细胞成熟抗原(BCMA)的调控。多发性骨髓瘤是一种浆细胞疾病，尽管最近治疗进展显著，仍然是一种无法治愈的疾病。预计2018年美国约有3.1万名多发性骨髓瘤患者。

HER2

人类表皮生长因子受体2 (HER2)与几种恶性肿瘤相关，例如62%的多发性胶质母细胞瘤(一种典型的无法治愈的脑肿瘤)患者和20%的乳腺癌患者。它在其他几种癌症中也有表达。预计2018年美国约有1.6万名多发性胶质母细胞瘤患者，HER2阳性乳腺癌将影响约5.4万名患者。

ROR1

受体酪氨酸激酶ROR1在多种癌组织中表达，包括约53%的非小细胞肺癌、33%的乳腺癌、94%的结直肠癌、15%的胰腺癌和61%的卵巢癌。ROR1的高表达已被证明可降低总生存率。以ROR1为靶点提供了巨大的市场机会。

结语

去年，TAC-T相关临床前数据一经报道，便引起了行业热议。随着细胞治疗领域迅速进展，称得上是真正突破性的成果会越来越少，每一步小突破都可能是变革的基石。此次，这款下一代细胞疗法正式获批进入临床，我们期待下一次报道的会是积极的临床数据。

参考出处：

https://finance.yahoo.com/news/triumvira-immunologics-announces-clearance-ind-110000515.html?guccounter=1&guce_referrer_us=aHR0cHM6Ly93d3cuZ29vZ2xlLmNvbS8&guce_referrer_cs=E4ujKhc0YNwKOFfzr7CfHA

https://www.biotuesdays.com/features/2016/7/21/triumvira-targeting-cancer-with-customized-t-cells

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