新型shRNA平台助力CAR-T，Celyad下一代靶向NKG2D CAR-T疗法IND获FDA批准丨医麦黑科技

   更新日程拉，快点开看看！ 

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2019年7月6日/医麦客 eMedClub/--总部位于比利时的Celyad是一家专注于CAR-T细胞疗法开发的临床阶段生物制药公司。近日，该公司公布了其复发/难治性(r/r)急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)计划的几个战略更新，包括其领先的自体NKG2D CAR-T疗法CYAD-01，以及下一代NKG2D CAR-T疗法CYAD-02。

该公司表示其迎来了一个里程碑事件，FDA已接受下一代CAR-T疗法CYAD-02研究性新药(IND)申请，并且美国食品药品管理局(FDA)和比利时联邦药品和健康产品局(FAMHP)已接受相关建议，以利用CYAD-01和CYAD-02的全新专有'OptimAb'制造工艺。

基石：基于NKG2D的自体CAR-T疗法

基于NKG2D的自体CAR-T疗法CYAD-01是Celyad的主要候选产品之一，与通常的CAR-T细胞疗法不同的是，这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D)受体。

一般情况下，NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CYAD-01中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，促使当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

▲ CYAD-01（图片来源：Celyad）

迄今为止，第一阶段THINK试验评估CYAD-01在没有预先预处理化疗的情况下治疗r/r AML和MDS的结果显示，基于NKG2D的CAR-T耐受性良好，在每个方案可评估的13名患者中有6名(46%)具有令人鼓舞的初步抗白血病活性。

Celyad预计将于2019年8月在I期DEPLETHINK试验的第4组(剂量为1x10^9个细胞)中使用最近被接受的CYAD-01优化制造工艺治疗第一名患者。根据监管反馈，Celyad希望将OptimAb生产的CYAD-01细胞治疗的前三名受试者错开治疗。

Celyad首席执行官Filippo Petti指出:“在过去几年里，Celyad在评估基于NKG2D的CAR-T治疗r/r AML和MDS方面取得了巨大进展。靶向NKG2D配体的CYAD-01具有抗白血病活性，且耐受性良好。鉴于最近对我们的r/r AML计划进行了更新，我们相信，我们已经做好充分准备，以改善CYAD-01在这种难以治疗和快速进展的患者群体中的初始信号。“

Celyad设计的CAR-T技术优势：

1. T细胞表面的CAR中不携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结构，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。

2. NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，导致它可以同时靶向多种不同的癌症。

优化制造

Celyad最近向FDA和FAMHP提交了与“OptimAb”相关的化学、制造和控制(“CMC”)修正案，这是一种改进的CYAD-01制造工艺。OptimAb被设计为Celyad前两个CYAD-01制造工艺(LY和mAb工艺)的迭代改进，并建立在两者的关键特征之上。OptimAb利用缩短的8天细胞培养，并掺入选择性PI3K抑制剂。结合公司以前开发的制造优化，OptimAb工艺产生的产品富含具有记忆性表型的T细胞，同时保持支持临床开发所需的高水平制造可靠性。

临床前数据显示，使用OptimAb制造工艺生产的细胞在侵袭性AML模型中驱动了更好的抗肿瘤活性。

进步：新型shRNA平台助力CAR-T

2019年3月，该公司公布了其新型shRNA(短发夹RNA)平台，以开发下一代自体和同种异体CAR-T细胞疗法，包括新一代基于NKG2D的自体CAR-T候选疗法CYAD-02。

CYAD-02使用单个shRNA敲低NKG2D配体MICA和MICB的表达，从而防止CAR-T细胞自相残杀，促进体外增殖、体内植入和抗肿瘤活性的增加。对比CYAD-01，CYAD-02在AML小鼠模型中增加了CAR-T的扩增和肿瘤杀伤。

此外，CYAD-02还采用了OptimAb制造工艺，从而富集了具有记忆样表型的T细胞。

2019年6月下旬，FDA接受了CYAD-02的IND申请并允许其生效。该公司计划在2020年初开始进行第一阶段剂量递增试验，以评估CYAD-02的安全性和临床活性以及预处理化疗CyFlu治疗r/r AML和MDS。

CYAD-02第一阶段试验将是首个采用合作伙伴Horizon Discovery许可的优化shRNA SMARTvector技术的CAR-T临床试验。

Celyad表示，目标是提高NKG2D CAR-T疗法的效力，潜在地加深该患者群体临床反应的广度、频率和持续时间。尤其注重: 1)优化治疗条件，包括加大给药计划或开发预处理化疗; 2)优化制造工艺，包括富集具有记忆样表型的T细胞; 3)利用短发夹RNA(shRNA)技术通过RNA干扰提高CAR-T细胞治疗的持久性。

手握两大通用型CAR-T平台

目前，主流的CAR-T细胞疗法是使用患者自己的细胞并在实验室中对其进行修饰，以便注射回患者体内就能够识别癌细胞。

现如今，上述的自体CAR-T疗法在多种癌症类型中已经显示出乐观的前景，但是这种方法依赖于收获患者自身细胞的漫长过程来进行工程化和输注。另外，在晚期肿瘤患者的免疫指标下，这种自体方法可能更具挑战性，研究人员并不能每次都可以收集到足够的细胞来编辑并用于治疗。

为了给该患者群体提供替代方法，部分公司已经在研发同种异体CAR-T细胞疗法（通用型CAR-T），通过从健康的供体中收集T细胞，可以作为现货（off-the-shelf）供应链的产品制造。这种基于健康供体制造的同种异体细胞允许更高的再现性，同时还能够降低制造成本。

纵观全球，临床进展最快的通用CAR-T产品掌握在法国Cellectis公司手上，其开发了基于Talent基因编辑技术开发的同种异体CAR-T技术平台。而在非基因编辑的同种异体CAR-T领域，Celyad公司则是当仁不让的领导者。

推荐阅读：一文览尽12家公司的通用CAR-T临床进展，向现货细胞治疗产品进击丨医麦客盘点

继表现良好的CYAD-01后，Celyad又致力于开发新型的CAR-T细胞，其拥有先进的非基因编辑的同种异体NKR-T平台，这些细胞产生NKG2D的受体。该公司的第一个同种异体CAR-T细胞疗法CYAD-101正在为攻克近80％的癌症而努力。

2018年7月，Celyad宣布美国FDA已批准该公司的CYAD-101的IND申请，用于治疗无法切除的CRC。值得注意的是，这是全球首个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

同时，CYAD-101也是Celyad的第一个同种异体CAR-T细胞产品，其编码自体CYAD-01 CAR（NKG2D受体）和新型肽，TIM（TCR抑制分子），TCR信号传导的抑制剂。其中TCR信号传导负责移植物抗宿主病（GvHD），因此篡改或消除其信号可以减少或消除GvHD。TIM肽与CAR构建体一起编码，允许通过单个转导步骤产生同种异体T细胞。

此外，CYAD-101还受益于Celyad已经进入临床的自体CAR-T细胞产品（CYAD-01）高度相似的制造工艺。

推荐阅读：重磅！FDA今日批准首个非基因编辑的同种异体CAR-T细胞产品进入临床丨医麦猛爆料

另一方面，利用Horizon的shRNA技术，Celyad计划开发出第二种用于治疗癌症的同种异体CAR T细胞治疗候选药物。shRNA是一小段形成发夹的RNA（DNA和RNA环），可以抑制某些基因的产生。

临床前数据证明，shRNA平台在同种异体环境中具有多功能性，将为Celyad的非基因编辑的同种异体CAR-T细胞治疗方法的后续开发铺平道路。

推荐阅读：与诺华合作后Celyad又出黑科技，基于shRNA开发的非基因编辑通用型CAR-T技术可覆盖更多的癌症种类丨医麦黑科技

参考出处：

https://www.celyad.com/en/news/celyad-announces-strategic-updates-to-the-autologous-r-r-aml-and-mds-program

https://www.genengnews.com/news/celyad-faces-go-or-no-go-decisions-on-lead-car-t-candidates/

医麦猛爆料

医麦干货集

19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 |  硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 | 

医麦大盘点

峰客访谈

点一次瘦一斤