CAR-T治疗B细胞恶性肿瘤与实体瘤的临床经验概述 | 星耀研究院
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2019年9月24日/医麦客 eMedClub/--当前，用于B细胞恶性肿瘤的CAR-T疗法已经超出了预期，推动了越来越多的临床试验的实施。尽管CAR-T疗法在实体瘤中的结果还不那么理想，但其临床疗效的几个早期迹象暗示即将来临的成功。对影响CAR-T反应和耐药性因素的进一步了解推动了下一代CAR-T疗法的发展。而对影响CAR-T疗法治疗患者预后的主要因素的分析，作为了解将其应用于其他癌症（包括实体瘤）中挑战的有价值的参考依据。
疾病组织学
其中制造失败是治疗失败的重要原因，制造失败率与潜在疾病或共刺激领域无关,随着制造工艺的改进，此故障可以限制在在10％以下； 原发性耐药与潜在疾病高度相关；
淋巴制备清除方案
临床经验清楚地表明，过继转移后CAR-T细胞的扩增强度对临床疗效至关重要。有效的CAR-T细胞疗法的重要组成部分是用淋巴结消减术进行预处理。
增加稳态细胞因子（例如IL-7和IL-15）的水平，从而增强T细胞的扩增；
暂时减少调节性T细胞和潜在的髓样抑制细胞；
改变TME，以增强T细胞运输；
抑制抗CAR免疫反应；
共刺激域
共刺激域与T细胞持久性
CD28与4-1BB共刺激域的结合已成为持续影响CAR-T细胞行为的因素。表达结合了CD28内域的CAR的T细胞表现出更快和更高的扩展，但很少持续超过1至2个月。相比之下，那些掺入4-1BB内域的分子则显示出较慢和较低的扩展，通常持续数月甚至数年。
共刺激域与毒性
在临床前模型中有证据表明CAR-T细胞可以介导针对实体瘤的令人印象深刻的效果，但临床试验尚缺乏明确的证据。了解CAR-T在治疗复发或难治性B细胞恶性肿瘤与实体瘤中功效的差异是该领域研究的主要重点。
在实体瘤中，CAR-T疗法面临的主要问题是靶标、脱靶毒性。由于肿瘤特异性细胞表面抗原较少，而靶向肿瘤相关细胞表面抗原的CAR可以靶向表达相同抗原的重要组织，这种担忧限制了已启动的试验数量，并激发了大量的临床前投资，以此用于创建增强特异性的系统。
▲ 克服障碍以提高CAR-T功效
对于当前CAR-T的一些主要障碍，也制定出针对这些障碍的相关策略,主要有以下几点：
克服抗原异质性
针对一种分子的治疗药物很少能完全根除肿瘤。CD19丢失已成为CD19-CAR-T细胞治疗后复发的主要原因。Kymriah的B-ALL全球注册试验中CD19.BB.z-CAR-T细胞的长期持久性可导致持续的免疫压力，其中94％的复发归因于CD19丢失。
提高CAR效能和持久性
T细胞功能障碍可由T细胞内在因素（称为T细胞衰竭）以及TME介导的外在免疫抑制驱动（T细胞衰竭正在成为限制CAR-T细胞效力的主要特征，并且由于高肿瘤负荷以及过度刺激，以及由CAR受体聚集诱导的抗原非依赖性信号传导，均可引起T细胞衰竭）。在CD19.BB.z-CAR-T细胞用于LBCL的试验中，与CR的患者相比，无反应者在肿瘤部位和骨髓的CAR-T细胞上显示出经典的衰竭标志物更高的表达。
此外，在CLL的同一患者中，发现用于改造CAR-T细胞的单采血液分离术产品和其自身制造的CAR-T细胞产物中所含T细胞的疲乏特征可预示无反应。
提升T细胞运输能力
在非中枢神经系统的实体瘤和脑瘤中已证明将CAR-T细胞运至肿瘤部位。然而，有限的总体功效可能至少部分地与穿透肿瘤实质的细胞太少有关，临床前研究表明， 赋予T细胞以趋化因子受体（例如CXCR2，CXCR4和CCR2）可以增强T细胞向淋巴瘤和实体瘤中的疾病部位的转运。
临床试验正在测试CD30 + NHL与CCR4共转导的CAR-T细胞的方法。增强运输的另一种方法是在肿瘤部位直接或局部递送CAR-T细胞。局部递送对于中枢神经系统肿瘤的CAR疗法特别有吸引力，因为CAR-T细胞可以安全地递送到脑脊液中，并且临床前模型表明，使用这种方法对完整的肿瘤反应需要更低的剂量， 将CAR-T细胞直接施用到CNS中还可以潜在地降低全身毒性的风险，也可以靶向抗原。
至今，CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤的人体试验已经强调了由于肿瘤异质性和T细胞功能障碍而导致的抗原逃逸的双重挑战，这是进展的主要障碍。旨在克服这些障碍的下一代疗法有望改善B细胞恶性肿瘤本已令人印象深刻的结果，并使这些疗法可用于其他血液系统恶性肿瘤和实体瘤。