行业 | 真实世界研究（RWS)：大势已至，得先机者得未来

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前言

今年4月，辉瑞宣布FDA批准了其Ibrance（爱博新）联合一种芳香酶抑制剂或氟维司群用于治疗男性HR+、HER2-晚期或转移性乳腺癌，这是FDA第一次基于药品上市后的真实世界研究数据（Real-World Data，RWD）审批的药物适应症，可以说是颠覆了业界人士对药物研究模式的传统认知。5月，CDE迎头赶上，发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》。真实事件研究的迅速爆火引起了众多业内人士的关注，未来，RWS将会如何发展？

一、有了RCTs, 为什么还要RWS？

随机对照临床试验（Randomized-Controlled Trials, RCTs）是公认的药物和医疗器械疗效评价的金标准。药械注册上市或上市后增加适应症的审批一般都需要企业提供RCTs的研究结果。然而随着循证医学不断向前发展，RCTs的局限性逐渐暴露出来，例如由于该类研究是在药物临床试验质量管理规范（GCP）环境中进行的，研究人群的选择相对单一、纳排标准多且严格、随访时间短等等，最终导致RCTs的研究结果无法说明药物/器械在真实诊疗环境中的有效性和安全性，更难以提供充足的后续信息帮助专家追踪药物/器械长期的疗效表现。

真实世界研究（Real-World Study，RWS）因为补足了RCTs固有的缺陷而逐渐受到关注。与RCTs相比，RWS在研究场景、人群、方法和干预要求上都有很大的不同。RWS的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；对受试者的选择一般不加特别的限制条件；干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法；需要设计良好的数据库，并长期跟踪并记录患者的随访结果。

图片来源：《真实世界研究指南2018年版》

二、RWS：新生却有着强大的生命力

尽管真实世界研究（RWS）还是一个新生事物，但在政策层面及学术研究领域已经得到了极大的重视。

• 2016年，美国国会已通过《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act），法案明确FDA可在合适情况下使用真实世界数据(Real-World Data, RWD)，作为医疗器械及药品上市后研究及新适应证开发的审批证据。

• 美国食品药品监督管理局（FDA）也在2017年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，2017年8月31日发布了最新版，该指南被认为是FDA对真实世界证据（RWE）用于医疗器械法规决策的表态。

• 在中国，国家药品监督管理局（NMPA，原CFDA）于2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提到为满足临床急需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研究可部分归属于RWS范畴。

• 2018年8月，吴阶平医学基金会和中国胸部肿瘤研究协作组共同整理的《中国真实世界研究指南（2018年版）》对RWS给出了最为全面的解释和说明。

• 2019年4月，著名医学杂志《JAMA Cardiology》发表的两篇文章《The Future of Registries in the Era of Real-world Evidence for Medical Devices》和《What Is Needed Now to Improve Cardiovascular Clinical Registries in the Future》，聚焦于真实世界研究时代，提出要在心血管疾病领域通过充分利用患者注册登记数据来改善疗法和临床实践。

• 今年5月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布《真实世界证据支持药物研发的基本考虑（征求意见稿）》，明确真实世界证据在药物研发中的地位和适用范围，并将探究真实世界证据的评价原则，以期为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供科学可行的指导意见。

目前，虽然国际上各个机构对真实世界研究的定义尚未统一，但总结下来，可以将其描述为：RWS是对药物、医疗器械或技术在真实医疗环境/临床应用场景中产生的数据进行系统性收集，并采用循证医学、临床/药物流行病学等方法开展的研究，包括观察性研究和试验性研究。其中观察性研究可分为描述性研究（病例个案报告、单纯病例、横断面研究）和分析性研究【（巢式）病例对照研究和队列研究】，试验性研究即实效性临床研究。目前开展较多的三种类型是实效性临床试验、患者登记研究和回顾性数据库研究。

真实世界研究中涉及的数据称为真实世界数据（RWD），来源包括电子病历（Electronic Medical Record, EMR），电子健康档案（Electronic Health Record, EHR），医保数据（Medicare Data），出生死亡登记，公共健康监测数据以及区域化医疗数据等。如前文提到的Ibrance（爱博新）用于申请扩大适应症的真实世界研究数据就来自美国电子健康记录、IQVIA保险数据库、肿瘤大数据公司Flatiron的乳腺癌数据库、辉瑞全球安全性数据库收录的Ibrance上市后在真实世界中的男性患者用药数据等。

图片来源：医药魔方

三、RWS的意义有哪些？

当前来看，RWS可应用于创新技术、器械及药品全生命周期的各个阶段。

1. 开发阶段

以药物为例，在药品研发的实验室阶段，RWS有助于发现药物的新靶点。一项发表于《美国医学会杂志》（JAMA）上的最新研究显示，来自美国临床大数据公司Flatiron Health和基因组大数据公司Foundation Medicine的研究人员利用大型临床基因组学数据库，证实以前已知的非小细胞肺癌（NSCLC）患者基因组学特征与临床表型的联系，并证明利用病人日常就医中获得的真实世界临床基因组数据，有利于加强对新型疾病相关生物标志物的理解。

2. 临床阶段

在临床阶段，真实世界研究可以了解药品或器械相关治疗领域的疾病负担和未被满足的需求，从而可进行市场前景挖掘。如从真实世界数据库中了解该疾病的已有治疗产品、疗法等信息。同时，还可以帮助医药企业精准地定位目标患者分布的医院、科室，有助于临床试验受试者的快速入组。

3. 上市/发展阶段

在药品和器械上市申请阶段和审评阶段，真实世界研究有助于识别药物/器械的安全性风险，企业可以据此提前制定风险管理计划、药物警戒计划、风险管理最小化计划等。

4. 上市后阶段

获批上市后，监管机构可以通过真实世界研究的结果持续跟踪和判断药品/器械的风险效益情况，开展药品/器械的安全性及和有效性监测。对企业而言，广泛收集RWD（如患者登记数据库的构建），开展真实世界研究，有助于其探索医疗解决方案新的适用人群和适用剂量，对产品进行全生命周期管理。另外，市场准入部门也能够利用真实世界数据开展卫生经济学评价和患者生命质量研究，展示创新药品及器械的经济价值和患者价值，研究结果可作为医保目录纳入、价格谈判的重要依据。

四、RWS：大势已至，先知先觉者得未来

自《21世纪治疗法案》颁布以来，真实世界研究（RWS）已被许多跨国医药企业和机构应用和开展。例如，2018年2月，罗氏以19亿美元收购了美国癌症数据公司Flatiron Health。Flatiron Health拥有来自社区诊所和学术机构的近亿条电子医疗记录（EHR），其主要业务是通过分析美国患者的真实世界数据（RWD）为医药公司和研究中心提供建议。罗氏计划以真实世界证据（RWE）作为单臂研究（single arm study）的工具加速开发肿瘤药物。赛诺菲在数年前便将RWE纳入其战略发展规划，同时设立了RWE项目平台（RWE＆CO）。赛诺菲对真实世界的医疗及医药数据进行整合分析，旨在更好地助力新药疗法创新，提高患者管理能力，加强医疗干预、优化治疗结果。目前，该平台开发的研究项目已超过100个。今年1月，FDA制定了处理RWE和RWD的新框架，涉及在临床试验机构之外收集有关药物安全性和有效性的信息，包括可以从电子健康记录（EHR）、实验室、可穿戴设备、医疗保险理赔，甚至是从社交网络中收集，新的方法和技术被认为可以帮助审批机构扩大决策制定的证据来源。

医疗器械头部企业虽然起步较晚，但已经在试水真实世界研究领域。就在今年8月，国际医疗器械巨头美敦力的一个真实世界研究项目刚刚完成，该项目历时近两年，研究对象是东南亚地区接受过其取栓疗法（器械）治疗的中风患者，主要内容是对患者进行信息登记与真实世界数据收集等研究工作。截至发稿日，在Clinical Trials上，单以Medtronic为关键词搜索的真实世界研究项目就近50项，涉及神经介入治疗、心血管植入类器械、脊柱创伤修复等多种疗法和器械。

另外，笔者获知某国内心血管植入耗材龙头企业也已经着手在推进患者注册登记相关项目，意在通过收集、整合和分析患者注册登记数据，为实现产品全生命周期追溯，加速器械研发和迭代，发现患者在心血管健康方面尚未被满足的需求，以便提前进行战略规划及业务布局等目标提供可靠信息的支持。相比药物，医疗器械在真实世界研究领域虽然起步稍晚，但很显然，行业巨头已经先知先觉，正在蓄力抢占先机。

未来，随着医疗实践的“价值”越来越受到医保政策制定者、医院和医生以及患者的关注，基于患者真实医疗数据形成的关键信息的实时反馈和可追溯性成为必要。对于医疗器械企业来说，收集和整合源于真实临床环境的海量的患者数据，形成医疗数据库，并通过大数据分析、图像识别、文本识别、声音识别、云存储等技术进行存储、分析和解读，最终将其转化为真实可信、高质量的真实世界研究证据（RWE），也应该成为药械企业在探索新的商业模式时要着重发展和布局的方向。未来已来，真实世界研究这一新赛道上，也必将是先下手者为强。

- END -

作者 Daisy P  |  编辑 王卓逸  |  排版 墨非

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