行研 | 心血管支架：进口替代基本完成，可降解支架未来可期

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导语：

心血管疾病是全球重大的公共卫生问题。在中国，心血管疾病现患病人数高达2.9亿，每10秒就有1人死于心血管疾病，并且呈年轻化趋势。心血管疾病死亡率居首位，占居民疾病死亡构成的40%以上。随着医学科技的发展，介入治疗成为了心血管疾病的重要治疗手段。这其中心血管支架历经40余年的发展，技术上不断创新、价格上不断亲民、惠及人群数不断扩大。本文将与读者共同探讨心血管支架的发展历史及现状、未来趋势及投资机会。

作者:Alex  编辑:王卓逸  排版:墨非

一、基本概念明晰

血管支架植入是指在管腔球囊扩张成形的基础上，在病变段置入内支架，以达到支撑狭窄闭塞段血管、减少血管弹性回缩及再塑形、保持管腔血流通畅的目的，部分内支架还具有预防再狭窄的作用。其造型类似于一个细长的“笼子”，直径约2-4毫米，长几厘米，空心、圆柱、网状金属管。

植入心血管支架属于心血管疾病的介入治疗手段。心血管疾病指的是与心脏或血管相关的疾病，通常包括冠心病、脑血管病/中风、高血压性心脏病、风湿/类风湿性心脏病、先天性心脏病、动脉瘤、心肌病变、心内膜炎、深静脉血栓和肺栓塞以及周围末梢动脉血管疾病等。对于稳定的心绞痛和病况较轻的患者，药物治疗仍旧是最佳方案，但对于某些严重适应症如急性冠脉综合征、心肌梗塞等，介入治疗则成为了最直接有效的手段。

表：心血管疾病的治疗方式

资料来源：中国知网 思宇智库整理

按照不同的维度，血管支架可以分为不同的类型，以下梳理了按维度划分的血管支架分类。

二、发展历程梳理

世界上第一例球囊扩张术于1977年完成，但存在再狭窄、血管撕裂等严重问题。支架技术和材料被不断改进，陆续产生了金属裸支架、药物涂层支架、可降解支架。下表梳理了各代血管支架的主要特点。

表：各代血管支架的主要特点

资料来源：火石创造 思宇智库整理

目前，第三代药物洗脱支架（DES）是市场上的主流。把抑制细胞增生的药物涂在支架上，使药物可以在支架植入后的3个月左右慢慢释放，保持支架的畅通，避免发生再狭窄。药物涂层支架的再狭窄率只有5%-10%，明显改善了冠心病患者的远期预后。

目前药物涂层支架中使用的药物主要有两种，雷帕霉素和紫杉醇。大部分支架使用雷帕霉素或者雷帕霉素的衍生物，使用药物涂层支架的患者需要较长时间地口服两种双联抗血小板药物，即阿司匹林+氯吡格雷或替格瑞洛，最少服用一年到一年半。

三、市场规模测算

（一）全球市场

2016年全球心血管支架植入量达483.6万枚，同比增速27.1%；全球心血管疾病介入性治疗市场规模达到了298亿美元，同比增速18.25%。全球冠脉支架市场规模约70亿美元，增速6%左右，呈现出成熟市场稳定增长的特征。从区域上看，美国和东亚（包括日本、中国、东南亚各国）合计占比70%左右，中国、巴西、印度等发展中国家市场规模增速呈现快于全球增速的态势，冠脉支架市场规模增速普遍高于10%。

（二）国内市场

根据第二十一届全国介入心脏病学论坛公布的数据，2017年度中国大陆地区介入治疗（PCI）次数达到753142次，同比增加13%左右，未来5年有望保持10%-15%左右的增速。

按每台PCI手术平均使用1.47个冠脉支架测算，2017年全国冠脉支架植入量约为110.44万支。以每个支架终端价格9000元来计算，则2017年国内冠脉支架终端市场规模在100亿元左右。2017年中国每百万人口有532例患者进行PCI治疗，而美国、新加坡等国家均在2500-3000例/百万人口，国内PCI手术需求远未得到满足，冠脉支架市场前景广阔。

表：国内冠脉支架终端市场规模测算

资料来源：全国介入心脏病学论坛 思宇智库整理

四、竞争格局分析

（一）国际情况

在国际上，血管支架主要由雅培、波士顿科学、美敦力等巨头所垄断。在产品更新换代方面，除雅培已推出新一代全吸收式生物血管支架外，市场上仍旧以药物洗脱支架及相关变种作为主导产品。

可降解支架，作为血管支架的发展方向，相比前几代产品，表现出优异的临床特性：它可以在体内被逐渐吸收，显著减少支架血栓以及再狭窄的形成，同时对MRI和CT扫描不会产生影响，也方便了再介入过程。包括雅培、强生、Igaki Medical在内的多家企业都在研发全降解高分子聚合物支架（BVS），其应用的材料主要是聚乳酸。雅培的Absorb GT1是目前唯一获得美国、欧洲上市许可的完全可降解支架。在欧洲，Absorb GT1早在2011年就获得上市许可，直至2016年7月5日才获得了美国FDA的上市批准，正式上市。同时，德国Biotronik GmbH公司研发的镁合金全降解支架DERAMS在2016年获得CE认证。

但是，可降解支架仍有一系列问题亟待解决，临床应用尚待验证。雅培的Absorb GT1在获得FDA认证仅一年后、因各种问题，于2017年9月8日宣布停止此产品的销售，随后波士顿科学也宣布了放弃BVS项目。

（二）国内情况

在国内，大部分医疗器械产品，尤其是高精尖技术基本处于外资垄断的格局，但是我国的血管支架产品发展成熟，基本实现了进口替代。据海关总署数据，2016年我国进口血管支架总额为4.73亿美元；在冠脉支架领域，进口支架市场占比在34%左右。

国产支架的使用比例在不断提升，市场占有率已达60%，尤其是在心脏介入治疗中，80%左右的心脏支架都是国产的（但导管、导丝等配套医疗器械市场仍被国外品牌垄断）。目前国内涉及到心血管支架业务的公司共有274家。根据2017年欧洲心脏病学年会发布数据，乐普医疗、微创医疗和柏盛国际在中国的全资子公司吉威医疗，是当前中国市场份额排名前三的企业。按植入量统计，三家公司2017年的市场份额分别为24%、23%和20%。其他国内市场参与者有垠艺生物、易生科技、美中双和等厂商，市场份额较小，目前尚难以和主要三家厂商抗衡。

五、重点公司介绍

（一）雅培

雅培在心脏支架领域处于全球领导地位，经历了前三代的支架，雅培研发上市的可降解心脏支架（Absorb GT1）作为第四代支架，也是全球首个批准上市的可降解支架。

Absorb是首个进行临床实验的药物洗脱完全生物可降解血管支架，该支架的材料是左旋聚乳酸（PLA），表面涂覆上PLA涂层，厚度为160μm，含有抗增殖药物依维莫司，载药浓度为8.2μg/mm，完全降解需要3年时间。

2017年公布的Absorb Ⅲ的2年期临床试验结果：在2.25mm 直径以上的病变血管适应症范围内，Absorb 的安全性无疑。但Absorb靶病变失败风险及靶血管心肌梗死事件明显高于药物洗脱支架，引发了公众对Absorb支架前景的怀疑。此后，美国FDA于3月18日发布公告，警示Absorb可增加严重心脏不良事件风险，提醒医生严格依照适应症植入Absorb，不得在小血管中植入。紧接着3月31日，欧盟监管当局宣布：从5月31日起Absorb WT1生物可吸收支架不能在欧洲广泛地使用。

2017年9月8日，雅培突然以销售不理想为由停止了该款产品的上市，并在10月23日向原CFDA国家局申请：主动撤回正在评审的医疗器械注册申请的“全吸收式生物血管支架系统”。

不过，就在Absorb退市的同期，2017年5月召开的EuroPCR大会上，我国心血管病专家高润霖院士公布了Absorb China三年的临床结果。Absorb在置入患者体内三年内，靶病变失败率和支架内血栓发生率这两项指标与Xience V支架相似，Absorb靶病变失败率和支架内血栓发生率均与药物洗脱支架无差异，在2-3年间，两款支架均未发生支架内血栓。Absorb China三年期的临床试验结果喜人，再次证明了可降解支架在适应症范围内的安全性。此外，Absorb Japan的研究结果也较为理想，Absorb在2-3年间仅1例发生支架内血栓，总体事件发生率仅为1.6%，与金属支架无差异。

（二）波士顿科学

目前，可降解支架基本是在成熟的药物洗脱支架的基础上研发而来，主体在于材质创新。波士顿科学的Synergy支架系统则采用了与雅培不同的实施路线。Synergy于2012年在欧洲获批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美国获批。与Absorb的研发路径类似，Synergy亦大幅沿用了波士顿科学前代DES产品PROMUS Element的相关工艺，包括结构和缓释药物。

与Absorb的完全吸收不同，Synergy最终残留较薄的金属支架，可称之为不完全降解支架。Synergy的金属支架部分最终会被内皮化的血管内壁细胞所包裹，减少支架对患处的刺激，从而规避支架内血栓的形成。相对Absorb而言，Synergy更为传统，关注的是一直作为研发焦点的表面处理工艺，选择了对表面涂层模式和药物释放时间控制进行创新，而非彻底改变支架状态。

Synergy在结构上同样沿用了波士顿科学早先的PROMUS系列的金属底架的基本结构，以极薄（74μm）的铂铬合金作为结构基础，使用比一般涂层更薄（4μm）的可降解PLA作为药物释放涂层，替换PROMUS 系列的表面聚合物涂层置于合金骨架表面（与血管壁接触的管腔面）。

Synergy的PLA涂层在安装后3个月的时间基本降解完毕，聚合物降解同时可有效释放洗脱药物，减少对内皮组织的刺激。这些特点都显示了Synergy立足于血管内皮化的研发导向。

（三）日本KyotoMedical

Igaki-Tamai支架是由日本Kyoto Medical公司研制，最早植入人体冠状动脉的可降解支架。1998年该公司研制生产出第一个没有药物涂层的聚乳酸BRS，完全吸收需要约18~24个月。BRS的这种暂时存留性特点与血管再狭窄的时间相吻合，其在血管内皮化完成后开始降解，保持了血管结构的完整并稳定了血管的内环境。

经过10年随访，随访结果显示支架完全被吸收，死亡病例并不高，心源性死亡率为2.2%。与金属支架相比，Igaki-Tamai支架并不引起更显著的内膜增生，具有良好的组织相容性，在欧洲批准用于下肢血管支架手术使用。

（四）美国Reva Medical公司

美国Reva Medical公司设计研发的第一代络氨酸聚碳酸酯可吸收支架，在体内可降解为水、二氧化碳、乙醇及碘化酪氨酸烷基等，降解产物对人体几乎无毒副作用，均可被人体吸收或排出体外。该支架厚度达228μm，采用独特的“滑动和锁定”设计，能在支架置入后提供足够强的径向支撑力，且支架注入不透射线的碘来做标记物，有助于后期随访。

Reva支架是一种球囊扩张支架，充分扩张后可覆盖动脉壁的55%，但这款支架由于在血管内扩张不充分导致高临床事件发生率。于是，Reva公司重新设计了第二代可吸收支架ReZolve，该支架采用了重新设计的“螺旋滑锁”结构，并包含西罗莫司药物涂层，支架厚度114μm，第二代的支架提高了药物剂量，并具有更慢的药物释放系统。

（五）乐普医疗

乐普医疗在国内心血管支架领域走在前列，尤其是可降解支架的研发。公司与沈阳军区总医院韩雅玲院士团队合作研发的是全降解聚合物基体药物（雷帕霉素）洗脱支架系统（NeoVas），以PLLA为平台，PDLLA为支架涂层，含有雷帕霉素（15.3μg/mm）。NeoVas首次人体临床试验取得了令人满意的结果。临床结果表明，与CoCr-EES药物洗脱支架对照组相比，靶病变失败、患者驱使的不良事件、全因死亡、靶血管心肌梗死、血运重建、卒中及支架内血栓形成等指标无显著差异，说明NeoVas的主要重点及临床结局均具有非劣性；就主要终点而言，随访一年后NeoVas RCT研究和Register研究的TLF率达到了目标值，且包括PoCE、所有原因的死亡率、心源性死亡等在内的疾病发生率相对较低。

目前，NeoVas已处于注册审评发补阶段，而其他同类产品均处于临床试验或之前阶段。随着雅培2017年10月的主动撤回正在审评中的医疗器械注册申请，乐普的NeoVas有望成为全降解药物支架产品的第一张国内上市通行证。

（六）微创医疗

微创医疗也是国内心血管支架领域的重磅玩家。公司的火鹰支架（Firehawk）被称为“全球第一及唯一的靶向洗脱支架系统”，主要思路是减少药物涂层面积和药物总量，平均金属覆盖率14.0-16.1%，为全球最低载药量支架，通过“同类产品1/3载药量获得相同的有效性”。通过金属支架血管壁侧定向凹槽，借助3D打印进行药物填充，以控制药物释放、减少载药和聚合物装量，加速血管内皮化；其使用者服用双重抗血小板药物的时间预期可以从长期治疗缩短至1个月。

此外，公司的Firesorb生物可降解支架是以可体内降解的高分子材料聚左旋乳酸（PLLA）为骨架材料，是第二代可降解药物洗脱支架，具有支架厚度较薄的特点。以聚D,L-丙交酯 (PDLLA)为表层材料的厚度仅为100-125μm，比雅培的Absorb的140-150μm还薄，是目前临床上最薄的可降解药物洗脱支架之一，以低剂量的西罗莫司作为洗脱药物。现已进入临床试验的第二阶段。

六、未来趋势讨论

虽然雅培的Absorb可降解支架于2017年退市，但毫无疑问，可降解支架的发明是冠状动脉介入治疗发展中的重要里程碑，可降解支架的研发依然在如火如荼的进行中，尤其是国内厂商正在扮演着越来越重要的角色。对于可降解支架的未来，我们依然抱有乐观可期的态度。如果乐普医疗的可降解支架能够如期获批，我们有理由相信，未来的3-5年会是第四代全降解药物支架抢占先机融入市场的关键时间，随着其研发成功及不断改进，必然会对原来第三代金属药物支架市场造成巨大冲击，打破现有的竞争格局！

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