行研 | 百亿美元的再生医学市场——未来充满想象，技术仍需突破

作者：谷雨  编辑：王卓逸  排版：墨非

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前言：

蜥蜴和壁虎在危机关头可以自主断尾，不日便自愈如初；蝾螈在短时间内可完整再生晶状体、角膜，尾巴、下肢和大部分心脏等器官，且不留疤痕。这些存在与大自然生物中的奇妙能力，令人类既惊叹又羡慕。

壁虎断尾

而人类是没有自主修复机体较大损伤的能力的。大多数情况下，当疾病、创伤给机体造成较大损伤时，人类都无法像蝾螈等动物一样实现完整的自我修复和愈合。但是，人类拥有这个星球上最发达的科学和技术。组织工程技术领域的出现和发展，让人类拥有了“再生”的能力。

组织工程的先驱是美国的小儿外科医生Joseph P. Vacanti教授和化学生物工程师Robert Langer教授，他们在上世纪80年代开始进行组织工程研究，1993年首先在世界著名的《科学》杂志上介绍了其研究成果。

早期的组织工程研究只能在实验室的培养皿里产生一小块组织，并没有特定的形状。而“组织工程”这一术语的正式提出，是由著名美籍华裔科学家Y. C. Fung教授实现的。1987年“组织工程”一词被美国国家科学基金委员会正式确定下来。

20世纪90年代，当时还是一名学生的曹谊林教授在哈佛大学医学院实验室做研究。在一次常规的实验室例会上，他从试验台下提出了一个笼子，里面养着一只长着人类耳朵裸鼠。正是这只小鼠，引起了科学界和媒体的广泛关注，这项研究成果也成为组织工程领域一个标志性的成果。

“人耳鼠”

下面让我们一起来了解一下，什么是组织工程，组织工程有哪些应用以及其广阔的市场。

一、组织工程是什么？

组织工程 （Tissue Engineering）属于再生医学领域，是一个多学科交叉的研究领域，它充分应用材料科学，生物科学，基础医学的原理，开发制造出具有生物活性的组织或器官替代物，用于保持，替代，修复，甚至于加强病变组织器官的功能。

组织工程三要素：细胞、支架材料、生长因子

组织工程三要素：细胞、支架材料、生长因子。

细胞（种子细胞）：一切生物组织的基本结构单元；

支架材料：用于支撑细胞成长为一个完整的组织的框架材料；

生长因子：用于引导和协调组织内细胞活动的，包括各种蛋白质因子和电信号等。

二、组织工程的核心——种子细胞

1.种子细胞分类

2.胚胎干细胞

当受精卵分裂发育成囊胚时，将内细胞团分离出来进行培养，在一定条件下，这些细胞即可在体外“无限期”地增殖传代，同时还保持其全能性，可以分化成各种组织细胞。

人胚胎干细胞

3.造血干细胞

造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，是人类研究最早、最多、最深入的干细胞之一。它是具有高度自我更新能力和多向分化潜能的造血前体细胞。造血干细胞主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。

20世纪80年代以来，分子生物学、生物医用材料、细胞克隆和单克隆抗体等技术的发展和成熟，从而使得造血干细胞移植（HSCT）技术得到了飞速的发展，成为治愈白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性疾病、良性血液病及某些实体肿瘤的重要方法之一。国内在1998年已开始将造血干细胞一直用于治疗各种恶性和非恶性血液病。

造血干细胞分化示意图

4.神经干细胞

神经干细胞是可以无限增殖，具有分化为神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的能力，能自我更新并提供大量脑组织细胞的细胞。

目前对于其在中枢神经系统损伤和退行性疾病等非常棘手的疾病中可能发挥的治疗作用充满了希望，将其用于脑内移植、转基因及药理实验的研究也在进行之中。

经过荧光染色的体外培养神经干细胞

5.骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞在一定的诱导条件下能分化为三个胚层来源的组织细胞，包括成骨细胞、成软骨细胞、神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞等。主要存在于结缔组织和器官间质中，以骨髓组织中含量最为丰富。

目前骨髓间充质干细胞是目前备受关注的成体干细胞及组织工程的干细胞材料，对于临床骨损伤、神经细胞损伤、心肌细胞损伤的修复及基因治疗具有广阔的应用前景。

经过荧光染色的体外培养骨髓间充质干细胞

三、组织工程的载体——组织工程支架

支架材料由于其在组织工程中重要的地位，一直是国内外组织工程研究中的热点和难点。

1.组织工程支架作用

（1）引导细胞到预定位置，给工程化组织限定一定的空间；

（2）为特定的细胞提供结构支撑作用，抗击压力等外力在体内维持组织形状和骨架完整性；

（3）模板作用，为细胞提供附着场所，减少细胞失活，并引导特殊的细胞功能和调节细胞间的相互作用；

（4）引导组织再生和控制组织结构，并构成宿主免疫系统分子的物理障碍，避免人体免疫反应。

2.常用的组织工程支架材料

3.组织工程相关生物医用材料应用

（1）骨组织工程支架

早期的人工骨支架材料都是非生物降解型的，这类材料有：高聚物（碳素纤维，涤纶，特氟隆），金属材料（不锈钢，钴基合金，钛合金），生物惰性陶瓷（氧化铝，氧化锌，碳化硅），生物活性陶瓷（生物玻璃，羟基磷灰石，磷酸钙）等。这些材料的特点是机械强度高（耐磨、耐疲劳、不变形等），生物惰性（耐酸碱、耐老化、不降解）。

但非生物降解型材料存在二次手术问题，因此人们开始研究使用可生物降解并具有生物活性的材料，这类材料有纤维蛋白凝胶、胶原凝胶、聚乳酸、聚醇酸及其共聚体、聚乳酸和聚羟基酸类、琼脂糖、壳聚糖和透明质酸等多糖类。

使用3D打印技术得到的骨组织工程支架

（2）神经组织工程支架材料

以往用于桥接神经缺损的神经套管材料有硅胶管、聚四氟乙烯、聚交酯、壳聚糖等。如以硅胶管为外支架，管内平行放置8根尼龙钱作为内支架的“生物性人工神经移植体”。

目前用于人工神经导管研究的可降解吸收材料有聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸（PLA）及它们的共聚物等。

PLA复合ECM、雪旺细胞

术后6周再生神经生长锥

（3）血管组织工程支架材料

最早的外层材料一般为尼龙、聚酯等无纺布或无纺网等。目前，该类材料应用较多的为胶原或明胶蛋白包埋的或表面处理的可降解材料的无纺网，例如：聚乳酸、聚羟基酸和多肽等的无纺布或无纺网等。

（4）皮肤组织工程支架材料

目前常用作组织工程皮肤支架材料的天然高分子有甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、胶原蛋白、葡聚糖、透明质酸、明胶、琼脂等。因为其本身具有相同或类似于细胞外基质的结构，可以促进细胞的黏附，增殖和分化。

目前来看，天然材料来源较为广泛，制作简单，且价格低廉。但它也存在力学性能较差，抗原性消除不确定，降解速率不宜控制等问题。

聚合物共混是一种为组织工程提供新型理想材料的有效方法，已成为目前组织工程生物材料研究的热点。近年来提出的复合材料有海藻酸钠/壳聚糖、胶原/壳聚糖、胶原/琼脂糖、壳聚糖/明胶、壳聚糖/聚己内酯、聚乳酸/聚乙二醇等体系。

人造皮肤

（5）其他组织工程材料

包括肌腱和韧带组织工程材料，角膜组织工程支架材料，肝、胰、肾、泌尿系统组织工程支架材料等。

四、全球组织工程市场广阔

根据BCC Research调研数据显示，2015年全球组织工程材料的市场规模为99.64亿美元，2016年全球组织工程材料的市场规模为136亿美元，预计到2021年其市场规模为608.29亿美元。总年复增长率为34.9%。

2015年全球组织工程的市场主要分布在北美和欧洲，分别占据全球总数的50.6%和36.6%。但其中年复增长率最高的地区为亚洲和大洋洲，高达41.9%。

五、全球组织工程技术欧美独大

全球范围内，组织工程领域相关专利美国所占份额最大，高达25.2%。其次是专利合作条约成员国（PCT），占比23.6%。

组织工程在过去的二十多年间得到了迅猛的发展，但不可否认的是该领域仍然是一个十分年轻、困难重重、充满挑战的学术领域。该领域面临着诸多的困难，例如：技术水平难以进一步得到实质性提升、各国严格的管理法规和伦理问题以及昂贵的治疗费用，都使组织工程领域的发展受到制约。

中国方面目前在该领域占比较小，但是中国政府目前对于组织工程和再生医学领域的发展极为重视。根据Lux Research研究估计，中国在此方面投入的各种研究资金高达八千万美元。在2050年，中国生物医学材料工业预期将会在全球市场份额翻五倍。

六、组织工程的主要制造商

七、组织工程技术及市场未来可期

1. 由创伤和慢性疾病导致的组织或器官功能障碍或丧失的病例在全球范围占比越来越多，而组织工程在修复和治疗这方面缺陷有着独特的优势。因此该类疾病患者数量的增加，对该市场有着强有力的推动力；

2. 纳米技术的发展是得组织工程三要素之一的“材料”得到性能上的显著提升，提升了材料利用效率，改善材料生物相容性以及改善免疫反应等；

3. 近年来干细胞技术的发展极大地扩展了细胞源，使得同样是组织工程三要素之一的“细胞”进一步多元丰富；

4. 手术技术及相关医疗器械的发展使组织工程在研究和应用方面更加便捷。

总结：

2015年全球组织工程材料的市场规模约百亿美元，而到2021年预计可达到惊人的六百亿美元。如此惊人的发展速度和发展规模，是由越来越多的医患需求和科学家们日夜奋斗带来的技术革新共同实现的。

组织工程领域的需求强烈且市场空间巨大，关键在于技术的突破和形成易于商业化的产品。目前，该领域仍存在一些较难克服的壁垒，例如：治疗费用较为昂贵、产品在严格的管理法规和伦理约束下很难进入市场、关键技术难以突破等。让我们期待不远的将来，组织工程技术可以成为常规的治疗手段，让这项技术造福更多的生命。

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