行研｜我们需要什么样的新药治疗新型冠状病毒？——药物研发带来的思考

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前言

新冠肺炎的患者数目仍然在迅速增长中，但是目前尚无针对性的特效药。近日有许多相关研究正在紧锣密鼓进行中，本文将为大家梳理近日来针对新型冠状病毒的药物研发进展，探讨其研发难点与应用前景，并提出未来研究方向。

一、新型冠状病毒是什么？

2019新型冠状病毒（2019-nCoV），因2019年武汉病毒性肺炎病例而被发现，2020年1月12日被世界卫生组织命名。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等严重疾病。

冠状病毒属于正链RNA病毒，含正链RNA的病毒进入寄主细胞后，首先合成复制酶和相关蛋白，然后由复制酶以正链RNA为模板合成负链RNA，再以负链RNA为模板合成新的病毒RNA，与蛋白质组装成病毒颗粒。相比于细菌和DNA病毒，正链RNA病毒由于其结构简单、稳定性差，导致突变更快，进而为药物研发带来极大的挑战。

二、瑞德西韦（Remdesivir）

1月31日新英格兰医学期刊（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表论文，介绍了美国首例新型冠状病毒的治疗过程，该患者在前期常规治疗方法无效的情况下，使用瑞德西韦药物治疗，病情出现了缓解。但是该文章只是案例研究，陈述了治疗过程，对于具体机制研究并不清楚。2月4日Cell Research发表武汉病毒所的研究成果（Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro），该论文使用多种已知化合物进行了细胞学实验，结果证明瑞德西韦能够在较低浓度下产生较好的抑制效果，且细胞毒性很低。该实验结果证明了瑞德西韦在治疗新冠肺炎上，很可能具有广泛效果，而不只是一个案例。

Remdesivir（RDV，GS-5734）由吉利德科学研发，是一款新型核苷类似物抗病毒药，核苷类似物可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒治疗效果。该化合物是一种针对埃博拉病毒的潜在药物，但是并未成为上市药物，目前尚在研发中。吉利德科学是一家著名医药企业，其研发管线主要面对肝病与病毒导致的疾病，在乙肝、HIV的治疗中有丰富的经验。

吉利德科学

近日吉利德科学发表声明，提出虽然该化合物并未上市，但是希望与全球卫生当局进行合作，包括与中国卫生部门合作，对该化合物进行临床实验，观察该化合物是否确实具有对新型冠状病毒的疗效。2月5日晚，吉利德科学就目前公众最关心的新冠肺炎潜在有效药物瑞德西韦的临床试验进展进行了回应。吉利德表示，目前已与中国卫生部门达成了协议，支持对2019-nCoV感染者开展两项临床试验，以确定瑞德西韦（Remdesivir）作为冠状病毒潜在治疗手段的安全性和有效性。其中一项研究评估其用于确诊感染2019-nCoV且已住院但未表现出显著临床症状（如，需要额外吸氧）的患者的治疗效果，另一项研究则评估Remdesivir用于出现较严重临床症状（如，需要吸氧）的确诊病患的疗效。

瑞德西韦与磷酸氯喹实验结果

瑞德西韦化学结构

三、阿比多尔，达芦那韦

2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布了治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟院士说，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：阿比多尔在10～30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。达芦那韦在300微摩尔浓度下，能显著抑制病毒复制，与未用药物处理组比较，抑制效率达280倍。

阿比多尔是前苏联药物化学研究中心研制的抗病毒新药，1993年在俄罗斯首次上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染，作用效果与达菲类似，但是却并未获得很好的推广。国内多个药企均可生产阿比多尔，如江苏吴中、石药集团、海南先声药业均在全力生产各种剂型的阿比多尔来稳定国内市场供应。

盐酸阿比多尔化学结构

吴中制药生产的阿比多尔片

达芦那韦是强生旗下杨森制药开发的一种蛋白酶抑制剂，能够选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol蛋白的裂解，从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。在欧盟以商品名Prezista上市，国内也2018年以普泽力复方制剂获批上市，该药常与其他HIV药物联合用药以获得更好的治疗效果。

达芦那韦化学结构

杨森制药生产的普泽力片（达芦那韦+考比司他）

这两种化合物均为已上市药物，因此在药物获得和审批上要比瑞德西韦容易得多，但是目前仅进行完成了细胞水平实验，实际人体使用效果不能确定，且仅从细胞实验结果看，似乎效果并不如瑞德西韦。

四、磷酸氯喹

2月4日，科技部生物中心副主任孙燕荣在发布会上表示，磷酸氯喹作为已经上市的抗疟药，在体外研究中已经展示出了非常好的抗新型冠状病毒的活性。现在正在加紧、递次推进动物实验和临床试验，在临床试验中已经初步显示磷酸氯喹对这次新型冠状病毒肺是具有一定治疗效果，未来还将进一步进行系统研究。

磷酸氯喹通过抑制疟原虫的DNA与RNA复制与转录起到抑制疟原虫的效果，因此针对新型冠状病毒可能也是通过类似机制抑制了病毒RNA的复制，进而抑制了病毒的扩散过程。磷酸氯喹作为已上市药物，生产流程简单且易于获得，在武汉病毒所发表研究数据中，体外EC50为1.13微摩尔，效果还是比较好的，仅略差于瑞德西韦。不过截至目前尚无针对磷酸氯喹的临床数据披露，因此尚难以评价其应用前景。国内可以生产磷酸氯喹，例如上海医药旗下的信谊天平制药就有生产批文，目前正在加紧生产。

磷酸氯喹化学结构

信谊天平制药生产的磷酸氯喹片

五、双黄连

1月31日，中国科学院上海药物所和武汉病毒所对外宣布，经过联合研究初步发现中成药双黄连口服液可抑制新型冠状病毒，双黄连主要成分为金银花、黄芩、连翘，辅料为蔗糖。但是该实验结果只是简单的体外细胞实验，且所需浓度较高，口服液难以在靶细胞形成如此高浓度的聚集，所以效果并不算好。随后蒋华良院士本人也表示，“当前披露的只是双黄连口服液初步的病毒试验，还要在临床上试验确定疗效，需要申报临床试验后才能用的。”

抢购双黄连导致药店断货

（图片来源：澎湃号 > 南方传媒书院）

另外根据以往记录，各种剂型的双黄连均容易产生不良反应。因此在临床效果不确定，只有一个初步细胞实验结果的情况下，完全没有必要在健康情况下服用双黄连。虽然各方都对这一现状进行了建议，但是仍然不能阻挡市民疯狂抢购双黄连，导致药店缺货严重。

六、疫苗研发

针对传染病进行疫苗研发是合理有效的防止手段，该策略优点是能够保护大多数健康人，缺点是研发周期较长，容易具有滞后性。针对脊髓灰质炎病毒的疫苗是目前最为成熟的RNA病毒疫苗，对于同属RNA病毒的新型冠状病毒，目前已经分离出毒株，同时病毒序列也已经公开，方便进行研究。但是疫苗从开发到上市周期一般较长，需要进行抗原设计，疫苗生产，并通过临床测试，确保在安全性的同时具备引起足够的免疫应答。由于后续评估周期较长且不能省略，因此一些根据算法和设计得到的可以数周之内获得疫苗的结论并不可信。

注射用脊髓灰质炎疫苗与糖丸

然而针对单链RNA病毒，其突变较快，且生命周期简单，在疫苗开发过程中具有很强的挑战性。目前埃博拉病毒，HIV病毒等发现多年的RNA病毒尚无成熟疫苗上市，因此在短时间内针对新型冠状病毒开发出有效疫苗是非常困难的。不过在研究中对技术进行发展，并储备相关疫苗品类仍有其必要性，一方面可以防止传染病反复流行，一方面也可以提高研发效率，为未来应对类似疾病进行技术储备。例如虽然流感病毒虽然种类繁多且存在突变，但通过研究可以较好地生产应对当年流感的疫苗，防止流感大面积流行。

七、生物大分子药物研发

近年来，相比于小分子药物，生物大分子药物越来越多。这其中不乏能够应用于RNA病毒治疗的类型，例如核酸药物和抗体药物。由于新型冠状病毒依赖于核酸的复制过程，因此使用反义RNA对其进行干扰是可行的。Vitravene是FDA批准上市的第一个反义寡核苷酸类药物，由Isis Pharmaceuticals同Novartis联合研发，主要用于治疗艾滋病(AIDS)病人并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。通过对人类巨细胞病毒(CMV) mRNA的反义抑制发挥特异而强大的抗病毒作用；其疗效维持久，给药次数少，不良反应轻。该药虽然由于巨细胞病毒患者逐渐减少而退市，但也提供了使用反义RNA干扰新型冠状病毒核酸复制进行治疗的思路。

Vitravene反义寡核苷酸类药物

单克隆抗体作为一类重要药物，也具有潜在应用价值。通过注射中和抗体可以沉淀并清除病毒，而寻找细胞膜表面特异性靶蛋白，单克隆抗体则可能直接封闭病毒侵染途径。该思路在针对HIV的实验中产生了一定效果，对于治疗新型冠状病毒这种正链RNA病毒具有一定借鉴意义。ibalizumab-uiyk作为一种全新的抗逆转录病毒疗法上市，可用于治疗HIV感染者，该单克隆抗体通过与CD4+T细胞受体的第二个胞外区域结合，阻止HIV病毒入侵这些细胞。该药物的成功上市，证明了使用抗体药物治疗病毒感染的可行性。

ibalizumab-uiyk单克隆抗体药物

结语

新型冠状病毒肺炎本质上是一类RNA病毒引起的疾病，因此任何针对RNA病毒能够产生效果的策略都有潜在治疗可能性。小分子药物的亮点在于易于合成、生产和保存。另外由于许多化学药物已经获批，能够进行老药新用的情况下仅需增加适应症，更容易进行审批上市；中药、中成药成分复杂，往往存在因杂质引起的副作用，特别需要解决的是明确其中关键有效成分，提高药物的安全性，而这也是中药现代化的主要任务；疫苗的优点在于能够在健康人群中进行大面积预防，缺点是需要较长研发周期导致治疗滞后性严重，特别是针对流行性爆发的传染病，很可能在时间上来不及；作为药物的新兴力量，生物大分子药物由于特异性强、副作用小，在病毒治疗上有非常光明的前景，因此迅速搭建生物药研发平台有助于相关新型冠状病毒治疗药物的研发。

- END -

作者 桃花妖  |  编辑 谢安然  |  排版 Elsa

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