当记忆被吞噬时，大脑里在发生什么？

最新研究发现，除了年龄增长，慢性压力也可能导致阿尔兹海默症。患上阿尔兹海默症后，人为什么会逐渐丧失记忆？我们能够延缓疾病进程吗？

吞噬记忆的除了时间，还有慢性压力。｜Fakurian Design/Unsplash

作者｜徐斯佳 京都大学医学院

编辑｜陈天真

黑洞，是扭曲的时空区域，可以吞噬掉落入其中的一切物质，时间也要在此暂停。而有一种疾病，可以如黑洞般，吞噬掉一个人一生的记忆，那就是阿尔兹海默症。

阿尔兹海默症是一种大脑的缓慢死亡。发病隐匿，不痛不痒，不急不慌，却也让人绝望。从记不清最近发生的事情，语言不清，到逐渐丧失身体机能，直至最终死亡，患者和照顾者都 “无能为力”，因而被称为最剥夺人类尊严的疾病之一。

阿尔兹海默症究竟对大脑做了什么？如果大脑的衰老不可逆，我们是否可以努力延缓？

当大脑逐渐衰老

大脑或许是宇宙中最复杂的事物，包含大约860亿个神经元，相邻神经元彼此接触，形成大约一百万亿个突触，比整个银河系中恒星的数量还要多。

我们的思想、感官、记忆等，都依赖这些神经元的互相沟通。神经元在突触这里释放、接收多种可统称为“神经递质”的化学物质，实现信息的传送和交流。

神经元通过突触释放和接收神经递质，进行交流。｜biology dictionary

阿尔兹海默症正是起始于突触这个关键位置。就像运动后肌肉会产生乳酸一样，很多生理过程会产生一些冗余的物质。神经元在传递神经递质的同时，也会释放出一种叫“β淀粉样蛋白”的物质。

在日常新陈代谢中，β淀粉样蛋白通常会被周围的清道夫细胞——小胶质细胞处理掉。但如果因为身体衰老或某些先天遗传病，这种物质产生过多，超出身体清理的能力范围，就会在突触附近逐渐累积起来。它们结构很不稳定，容易错误折叠扭曲，并产生粘性。日积月累，聚少成多，便会形成肉眼可见的黏糊糊的斑块。

可想而知，这将严重影响突触间的通讯，令大脑无法形成新信息，或搜索记忆。

淀粉样蛋白在突触附近积聚，影响细胞间交流，导致阿尔茨海默症。｜SCIENCE PHOTO LIBRARY

一般人们在40岁左右，β淀粉样蛋白的堆积会加重，斑块开始形成。但由于人体强大的适应和代偿能力，在蛋白堆积的早期几乎难以察觉，只有做脑部影像学扫描才能发现端倪。通常要等个20年左右，斑块发展到身体无法代偿的临界点，才会表现出明显的记忆衰退。

麻烦的是，当明确的症状出现，后续进展往往是肉眼可见地加快。这些斑块会令吞噬异物的清道夫细胞过度兴奋，释放大量炎症因子，招募更多免疫系统的帮手来做强力清扫。但最终往往是“伤敌一百，自损一千”，导致受影响的突触一并被清理掉。而一旦突触功能消退，神经元就会死亡。这样，常用的通路被彻底切断，大脑便会出现异常的活动模式。

另外，阿尔兹海默症常伴随大脑神经元结构扭曲，像一堆纠结的数据线。当脑内炎症加剧，物质环境紊乱，这种混乱便像森林大火，逐渐蔓延到其他脑区。

慢性压力也是危险因素

由于多年来各种治疗手段都收效甚微，新药研发也屡屡受挫，科学家们始终怀疑，除了自然衰老，是否还有其他重要机制左右着阿尔兹海默症的发展。

6月22日，澳大利亚科廷大学发表于《生物学评论》期刊的一项最新研究发现，除了年龄增长，慢性生活压力带来的内分泌失调可能是阿尔兹海默症的核心驱动因素。

我们知道，当遇到紧急情况时，人体的交感神经系统会被激活，肾上腺素迅速分泌，反应变快，运动能力增强，产生 “战斗或逃跑” 的应激反应。而应对强度较低却长期存在的压力，人体内应对的激素调节是下丘脑-垂体-肾上腺组成的调节轴，简称HPA轴。HPA轴与一种糖皮质激素——皮质醇的释放息息相关。

糖皮质激素是控制炎症的有力武器。一些免疫系统疾病（如红斑狼疮等）的主要治疗手段就是糖皮质激素，治疗皮炎的药膏中也经常含有这类成分。激素“四两拨千斤”，使用不当，会导致全身性的副作用，如体重增加、高血糖（压）、抑郁等。

慢性压力使HPA轴的调节功能失调，释放过量的皮质醇。动物实验中观察到，增高的皮质醇水平会激活产生β淀粉样蛋白的基因，加速斑块堆积。同时，过量皮质醇也会刺激小胶质细胞释放更多炎症因子，引发免疫系统的过度反应，攻击自身组织，对大脑造成二次打击。

图中右侧大脑的神经元因为阿尔茨海默症而遭到破坏。｜图源：Jessica Wilson/Science Photo Library

保持大脑健康，去睡觉、去思考

虽然对已经形成的斑块，目前我们仍“束手无策”，但由于疾病的发展不是一朝一夕，我们有很多方法可以在早期避免大脑的这种宿命。

在力所能及的事情中，充足规律的睡眠，是预防阿尔兹海默症重要的一环。

不好的睡眠习惯是阿尔兹海默症的诱因，也是预兆。每次熬夜都伴随着一波β淀粉样蛋白的堆积，而越来越多的淀粉样蛋白也会加重睡眠障碍，由此构成恶性循环。深度睡眠时，小胶质细胞会积极吞噬清醒时产生的大脑代谢废物，脑脊液也帮助冲刷走其他有害物质，相当于是一次强大的系统清理。

另外，持续学习新事物也是为健康加码的法宝。通过建立对新事物的认识，大脑中会形成新的突触连接。尤其是那些需要动用多种感官的学习，比如外语、戏剧等，会让大脑保持多维度的连接和活跃状态。当我们回忆一样事物，如果个别通路因蛋白沉淀而阻断，却有其他旁路依然状态良好，我们依然能联想起来。

多多锻炼可以通让大脑保持多维度的连接和活跃状态。｜conceptodefinicion

6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过了全球首款可抑制阿尔兹海默症病程发展的药物阿杜卡奴单抗，据称可以消除堆积在患者脑中最棘手的斑块物质。

7月14日，《自然》杂志的一项最新研究发现，大脑中的一部分星形胶质细胞会释放一种叫做IL-3的分子，使得原本会乱杀一通的清道夫小胶质细胞改邪归正，重新开始专注清扫淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结，从而为研发治疗阿尔茨海默病的药物提供新思路。

这些最近的科学进展都让我们对治疗阿尔兹海默症有了更多信心。

中国是阿尔兹海默症患者最多的国家， 目前已逾1000万人，随着人口老龄化，这个数字还会持续攀升。我们希冀科学的进步能让我们攻克更多医学难题，但保持良好平衡的生活习惯，依旧是我们掌握健康主动权最朴实可靠的真理。

正如神经科学家奥利弗·萨克斯医生曾说：“如果大脑要保持健康，就必须保持活跃，要勤于思考、玩耍、探索、体验，直到生命终结。”

参考资料

[1] Milligan Armstrong A, Porter T, Quek H, et al. Chronic stress and A lzheimer's disease: the interplay between the hypothalamic–pituitary–adrenal axis, genetics and microglia[J]. Biological Reviews, 2021.

[2] 优雅地老去/［美］大卫·斯诺登/李淑珺/世界图书出版公司/2014-5

[3] http://www.chinacdc.cn/yyrdgz/201909/t20190921_205709.html

[4]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

[5] McAlpine, C.S., Park, J., Griciuc, A. et al. Astrocytic interleukin-3 programs microglia and limits Alzheimer’s disease. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03734-6

[6]https://news.harvard.edu/gazette/story/2021/07/signaling-molecule-may-prevent-alzheimers/

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