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多发性硬化(MS)是一种中枢神经系统的炎症性和退行性疾病,作为神经免疫疾病近年来备受关注。临床角度上,大部分患者初始病程以复发缓解型(RRMS)为主,随时间推移,可发展为继发进展型(SPMS),也有极少部分患者初始即为原发进展型(PPMS),因此从学术角度上将后两者纳入进展型MS。近年来,针对RRMS的疾病修正治疗(DMT)取得了大幅进展,但与之相比,进展型MS的治疗选择仍然有限。因此,探寻如何延缓/阻止疾病进展成为当前MS研究的热点。而药物能否起效的关键往往取决于药物治疗机制与神经病理的匹配程度。最近,一篇发表在Nature子刊上的综述1全面揭示了进展型MS的神经病理学,并依此制定了评估进展型MS治疗效果的标准。接下来,让我们一起看看这篇综述是如何从进展型MS的神经病理学机制出发,来评价当前及未来的DMT药物。01进展型MS与RRMS在神经病理上存在定量差异,很大程度上影响治疗策略进展型MS的主要病理特征包括广泛的神经元损伤和丢失,包括神经元胞体、轴突和突触。此外还包括白质和灰质显著萎缩,弥漫性脱髓鞘,持续活动的淋巴细胞(主要是B细胞和浆细胞)聚集在脑膜,或者是T细胞弥漫分布在整个中枢神经系统(CNS),小胶质细胞/巨噬细胞持续性过度表达和激活,以及星形胶质细胞增生。综述中认为应该纠正进展型MS炎症消退的看法,因为进展型MS显然既有炎症成分,又有神经退行性改变成分。那么,进展型MS的神经退行性变具体涉及哪些机制呢?进展型MS神经退行性变涉及的机制主要涉及以下几点(图1):01神经炎症a.外周炎症:周围神经炎症存在于进展型MS中,但由于相对修复的血脑屏障,白细胞进入大脑的范围有限,局灶性脱髓鞘病变比RRMS少见。b.中枢炎症(淋巴细胞介导):软脑膜中以B细胞为主。虽然B细胞主要局限于脑膜和毛细血管后静脉的血管周围间隙,但其仍然被认为通过抗体沉积而引起皮质损伤。此外,B细胞释放可溶性细胞毒性因子,可直接破坏少突胶质细胞和神经元。C.中枢炎症(髓系细胞介导):小胶质细胞在MS早期被激活,并在外观正常的脑组织中聚集成“结节”,随后可能演变为活跃的脱髓鞘病变。小胶质细胞/巨噬细胞可通过释放髓过氧化物酶等蛋白酶以及肿瘤坏死因子受体超家族成员25(TNFRSF25)等凋亡调节因子而直接产生神经毒性。髓系细胞还通过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性的升高或氧化还原保护剂水平的降低来产生氧化应激。进展型MS患者外周血中浸润的单核巨噬细胞、T细胞、脑膜或血脑屏障(BBB)相关的B淋巴细胞,以及CNS固有的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活,仍是进展型MS的重要致炎细胞。由于这种炎症反应发生在区隔的CNS内,免疫调节剂必须能够进入CNS以对抗有害的神经炎症。02氧化应激与线粒体功能障碍氧化应激是指氧化剂在抗氧化防御机制中占据优势,氧和氮自由基可氧化细胞表面或亚细胞膜中的脂质,导致其不稳定和损伤。氧化应激在MS病变中的作用已被多项研究报道,而来自大脑标本的微阵列数据显示,与其他慢性炎症性疾病或阿尔茨海默病相关的病变相比,MS进展阶段的氧化应激更为明显2。在实质内,CNS驻留的小胶质细胞是损伤因子的来源。小胶质细胞/巨噬细胞分泌活性氧(ROS)和活性氮(RNS)可引起局灶性神经轴突变性。线粒体对ROS介导的氧化损伤非常敏感,在MS患者中线粒体活动似乎受到干扰,虽然最初轴突中的线粒体数量增加可以保护受损区域,但炎症会产生异常的线粒体,并由于驱动蛋白功能障碍而阻碍线粒体从胞体输出到轴突。在MS小鼠模型中,促进线粒体从神经元胞体供应到轴突可以减少神经轴突变性。此外,线粒体损伤的潜在后果包括无法完成氧化磷酸化,导致能量衰竭,而这会进一步放大氧化损伤并导致神经轴突损伤。03铁稳态失调铁是许多CNS过程中的关键辅助因子,而作为一种过渡金属,铁在亚铁和三价铁形式之间转换,使其具有很强的产生氧化应激的能力。在稳态条件下,铁通过一系列机制进行安全管理。但炎症改变了细胞中的铁稳态,从而加剧了铁累积。铁累积是MS的一个显著特征,研究发现,铁会随着疾病进展逐渐积累3,而铁累积与神经退行性变一致4。此外,深部灰质铁水平升高与MS残疾累积有关5。MS患者大脑中铁积累来源尚不清楚,可能是由于少突胶质细胞和髓鞘变性将其释放于胞外,并被小胶质细胞和巨噬细胞吞噬,而这些髓细胞的退化会产生额外的铁累积和氧化应激。随着小胶质细胞/巨噬细胞的NADPH氧化酶活化和线粒体损伤,铁稳态失调似乎是MS患者脑内氧化应激的一个主要来源。由于过度的氧化应激会导致神经变性,因此减轻CNS的这种应激是进展型MS的一个重要治疗目标。04髓鞘再生不足促进髓鞘再生可能会恢复MS丧失的神经功能,然而患者往往在诊断时已积累了大量的神经变性,阻碍了髓鞘再生和功能恢复。因此,髓鞘再生的一个更可行的结果是保护潜在轴突的进一步恶化。目前认为,成功的髓鞘再生面临的挑战包括少突胶质细胞的可用性、阻碍修复的持续性神经炎症和病变微环境。此外,髓鞘再生能力也与疾病进程有关,研究发现髓鞘再生通常在疾病早期阶段更强烈,但会随时间推移而下降6。许多MS患者的髓鞘再生不足使得裸露的轴突容易退化,导致残疾进展,而药物促进髓鞘再生是可以实现的结果。然而,这些药物需在神经变性超过功能修复之前启用。05其他导致进展型MS损伤的介质一些研究已经确定了导致进展型MS的其他损伤介质,包括谷氨酸兴奋毒性,其触发了N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体依赖性的钙离子内流入神经元7。此外,在小脑切片培养中,谷氨酸暴露直接引起结旁延长,导致神经轴突损伤8。有毒蛋白的积累,如bassoon9,也被认为是损伤介质。图1