2018年《柳叶刀》抗抑郁药荟萃分析：国内专家观点 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了苏州市广济医院 汤臻主任、武汉市精神卫生中心 张淑芳主任及南京脑科医院 曹栋主任，针对一项今年发表于《柳叶刀》、比较21种抗抑郁药疗效及可接受度的重磅研究进行点评。
2009年，Andrea Cipriani等发表了一项里程碑式的meta分析[1]，对12种新型抗抑郁药针对急性期抑郁的疗效及可接受度进行了比较。结果显示，艾司西酞普兰与舍曲林在疗效及可接受度方面具有一定优势。近几年，新的抗抑郁药不断上市，每年有大量的新研究获得发表，因此有必要开展新的系统综述及网络meta分析，更新人们对于上述临床课题的认识。
在这一背景下，Andrea Cipriani等对此前的工作进行了更新及扩展[2]，对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效及可接受度进行比较及排序。本项系统综述及网络meta分析于今年2月21日在线发表于《柳叶刀》（影响因子 47.831）。
研究简介
研究者对主流学术数据库、监管部门网站及国际研究注册中心进行了全面系统的检索，目标为2016年1月8日前发表及未发表的、探讨21种常用抗抑郁药治疗18岁及以上抑郁症急性期患者的随机安慰剂或头对头对照研究；半随机对照研究、未完成的研究及双相障碍、精神病性抑郁、难治性抑郁患者占总样本量≥20%的研究被排除在外，受试者共病严重躯体疾病的研究同样未被纳入。
本项分析所探讨的21种抗抑郁药包括阿戈美拉汀、阿米替林、安非他酮、西酞普兰、氯米帕明、去甲文拉法辛、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、左旋米那普仑、米那普仑、米氮平、萘法唑酮、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、曲唑酮、文拉法辛、维拉唑酮及伏硫西汀。主要转归指标为上述抗抑郁药的相对疗效（以有效率表示）及可接受度（以全因治疗中止率表示）。研究者基于成对（pairwise）比较及随机效应网络meta分析计算了抗抑郁药 vs. 安慰剂及抗抑郁药 vs. 抗抑郁药的比值比（ORs），并进行了比较。
研究结果
本次分析共纳入了发表于1979年至2016年间的522项随机双盲平行组对照研究，共116 477名患者，其中87 052人被随机分入活性药物治疗组，29 425人被随机分入安慰剂组。受试者平均年龄44岁（标准差[SD] 9），女性62.3%，绝大部分为中重度抑郁，急性期中位治疗时长为8周。409项（78%）研究由药企赞助。主要发现如下：
（点击看大图）
图1 21种抗抑郁药的疗效及可接受度坐标图；横轴为疗效，纵轴为可接受度（Cipriani A, 2018）
1. 阿戈美拉汀 2. 阿米替林 3. 安非他酮 4. 西酞普兰 5. 氯米帕明 6. 去甲文拉法辛 7. 度洛西汀 8. 艾司西酞普兰 9. 氟西汀 10. 氟伏沙明 11. 左旋米那普仑 12. 米那普仑 13. 米氮平 14. 萘法唑酮 15. 帕罗西汀 16. 瑞波西汀 17. 舍曲林 18. 曲唑酮 19. 文拉法辛 20. 维拉唑酮 21. 伏硫西汀
1. 全部21种抗抑郁药针对成人急性期抑郁的疗效均显著优于安慰剂，比值比（OR）介于1.37-2.13之间。
2. 将所有研究（含抗抑郁药 vs. 安慰剂的研究）纳入分析时，抗抑郁药之间的差异并不大；然而，若仅考虑抗抑郁药之间的头对头比较研究，不同药物的差异则有所放大。
3. 头对头比较中，阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀的疗效更优，而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮相对较差。阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀的耐受性更优，而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率最高（按照抗抑郁药通用名英文首字母排序）。
21种抗抑郁药的相对疗效及可接受度如图1。
相比于9年前纳入12种抗抑郁药的meta分析，本项研究将研究对象扩展至21种，受试者规模也较前显著增加（116 477 vs. 25 928）。尽管存在某些局限性，但总体而言，本项研究提供了当前有关抗抑郁药治疗成人急性期抑郁的最全面的证据。然而，患者的具体情况、剂量选择及治疗设置等均可能为疗效带来不确定性。研究者希望，本项研究能够协助患者、患者家属及医生共同制定治疗决策。
参考文献
1. Cipriani A, Furukawa T A, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis.[J]. Lancet, 2009, 373(9665):746-758.
2. Cipriani A, Furukawa T A, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2018 Feb 20. pii: S0140-6736(17)32802-7. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7. [Epub ahead of print]
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
为了给临床治疗提供更新的循证证据，Andrea Cipriani等在2009年研究的基础上进行了更新和拓展，对21种常用抗抑郁药用于成年患者抑郁症急性期治疗的疗效及可接受度进行比较及排序。作者的两项研究均提示艾司西酞普兰与舍曲林在疗效和安全性上表现较为突出，与临床体会相吻合。
该研究相较于2009年的研究更为全面：抗抑郁药种类扩充至21种，包括三环类抗抑郁药及新型的抗抑郁药；样本量更大，共有116477名患者纳入研究（2009年为26000名）；既包含了活性药物对照研究，也包含了安慰剂对照研究。由于资料充分，该研究还探索了影响预后的其他一些重要方面，如临床治愈率，药物不良反应所致的治疗脱落率，以及一些研究方法学上的问题，如研究经费来源、药物剂量处置及新药效应等。
该研究也存在着一定的局限性，如患者的个人背景因素（如年龄、性别、病程、症状严重程度等）对治疗预后的影响未充分矫正，纳入分析的研究均为随机对照研究，研究对象不包括精神病性抑郁、难治性抑郁及共病其他严重躯体疾病等临床上常见的抑郁症患者，与真实世界的抑郁症患者治疗有一定差距。因此，虽然该研究提供了目前有关抗抑郁药治疗成人急性期抑郁的最全面的证据，但在临床实践中我们还需考虑到患者个体化的差异。
临床上选择抗抑郁药物主要考虑的因素有：安全性、有效性、经济性、适当性。根据患者的病情特点、躯体状况、既往用药史、患者的偏好及经济能力等选择用药。对于伴有焦虑症状的抑郁症患者，SSRI类中的艾司西酞普兰及帕罗西汀、SNRI类、NaSSA类是比较好的选择，对于伴有明显躯体症状的抑郁症，可优先考虑双通道阻滞剂，如度洛西汀、文拉法辛。对于老年抑郁症及合并有躯体疾病的患者，临床上选择与其它药物之间相互作用比较小的药物，如艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平等。对于青少年抑郁症，舍曲林是首选药物，氟西汀疗效也较确切，虽然国内尚无适应症，但美国FDA批准其为一线用药。
两种新的抗抑郁药伏硫西汀及阿戈美拉汀虽然在研究中有不俗的表现，但目前在中国临床使用尚不广泛，尤其是伏硫西汀，是否存在新药的期待效应影响，尚需进一步观察，而阿戈美拉汀对肝功能的影响，还需积累数据，进一步进行深入研究。
抑郁症因其病因不明，且具有高发病率、高复发率、高致残率等特点，而在临床工作中抑郁症治疗的疗效并不理想。如何帮助抑郁症患者缓解抑郁症状、获得社会功能的恢复也是临床医生非常关注的重点。
2009年，Andrea Cipriani等发表了一项里程碑式的meta分析；该研究显示，艾司西酞普兰与舍曲林在疗效及可接受度方面具有一定优势，这为临床的治疗的提供了很好的指导和帮助。为了综合近年的新证据，Andrea Cipriani等对此前的工作进行了更新及扩展，并在2018年的《柳叶刀》上发表了新研究。该研究将研究对象由以前的12种扩展至21种，受试者也由116 477增加至25 928。研究显示阿戈美拉汀、艾司西酞普兰及伏硫西汀的疗效及耐受性更优。两项研究中均显示艾司西酞普兰的疗效和耐受性的优势，这与临床的体会一致，同时也为临床提供了借鉴。
高质量的研究并不能完全代表临床实践。一方面，被选入研究的对象一般都是并不非常严重且适合研究的患者，这些因素会对结果产生一定的影响；另一方面，临床医生的经验也容易带有个体偏好等主观因素，并无研究中严谨的程序和统计学的支撑。即使如此，研究和临床这两者仍可以互为借鉴。
临床工作中，抑郁症仍以药物治疗为主要方式，而选择药物时最重要的因素仍是安全性和有效性。对于重度、存在较高自杀及躯体风险的抑郁症患者，治疗的起效速度也需要重点关注。当然，我们还会考虑患者既往的用药经验、个体体质的差别及经济承受能力等因素。总之，针对抑郁症需综合考虑研究成果、临床经验、个体特征等一系列因素，抗抑郁治疗是一门需要不断探索的艺术。
全球疾病负担的22.8%归因于精神障碍，其中抑郁障碍的疾病负担尤为显著。在世界人口增长以及老龄化的背景下，抑郁障碍是精神障碍致残的首要因素。抗抑郁药治疗是抑郁障碍最常用的治疗方法，循证医学需要荟萃更多的临床研究，为优化抑郁障碍的临床治疗提供更好的处方决策。
该网络荟萃分析包括了美国、欧洲和日本批准临床使用的所有第二代抗抑郁药物，也包括两种三环类抗抑郁药（阿米替林和氯米帕明），还包括曲唑酮和萘法唑酮，一共21种抗抑郁药物。研究以抑郁量表评分减分≥50%作为评估有效性的指标，以中断治疗作为评估抗抑郁药耐受性的指标。522个在1979年至2016年间完成的双盲抗抑郁药随机对照研究（RCT）研究被纳入分析，RCT研究的平均入组人数为224人。
有效性方面，抗抑郁药物普遍比安慰剂有效，ORs波动在2.13（阿米替林）与1.37（瑞波西汀）之间。药物耐受性方面（422项RCT研究，99787例患者），阿戈美拉汀（OR 0.84，95%CrI 0.72-0.97）和氟西汀（OR 0.88, 95%CrI 0.8-0.96）比安慰剂显示了更低的脱落率，然而氯米帕明的脱落率则明显高于安慰剂组（OR 1.30, 95%CrI 1.01-1.68）。所有数据纳入分析，与安慰剂相比，抗抑郁药物的总体有效性ORs: 1.15-1.55，耐受性ORs: 0.64-0.83。
头对头研究（194项研究，34196例患者）显示：阿戈美拉汀、阿米替林、艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、文拉法辛及伏硫西汀与对照组抗抑郁药相比较，疗效更明显（ORs: 1.19-1.96）；然而氟西汀、氟伏沙明、瑞波西汀及曲唑酮则疗效偏低（ORs: 0.51-0.84）；阿戈美拉汀、西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、舍曲林及伏硫西汀在耐受性方面优于对照组抗抑郁药（ORs: 0.43-0.77）；然而阿米替林、氯米帕明、度洛西汀、氟伏沙明、瑞波西汀、曲唑酮及文拉法辛的脱落率高于对照组（ORs: 1.30-2.32）。
此项荟萃分析涉及522项双盲研究，116477患者被随机分配入21种第一代或第二代抗抑郁药组或安慰剂组。总体抗抑郁药物的有效性与安慰剂相比具有微弱优势，然而艾司西酞普兰、米氮平、帕罗西汀、阿戈美拉汀及舍曲林与其它的抗抑郁药相比显示了更好的有效性，更低的脱落率。相反，瑞波西汀、曲唑酮及氟伏沙明与其它的抗抑郁药相比有效性以及脱落率方面均处于劣势。希望此项荟萃分析有助于临床医生的优化抗抑郁药处方决策。
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