股价暴涨41.34%！现成基因疗法治疗“蝴蝶宝贝”数据积极丨医麦猛爆料

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2019年6月26日/医麦客 eMedClub/--Krystal Biotech，一家总部位于美国的小型生物技术公司于6月24日报告了其治疗一种罕见皮肤病的基因疗法的有希望的结果。当天股价随即暴涨41.34%！华尔街投资者对该公司最新数据的肯定可见一斑。

一项小型II期研究的数据显示，局部基因疗法KB103使得营养不良性大疱性表皮松解症患者的大部分伤口愈合。该公司正在等待治疗后伤口愈合时间的数据，然后再将该计划推进到第三阶段。预计将在今年年底开始这一关键试验。

该疗法拥有美国FDA再生医学先进疗法(RMAT)认定，以及EMA的PRIME(优先药物)指定。

“蝴蝶宝贝” — 大疱性表皮松解症(EB)

大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa, EB)患者身上的皮肤就像蝴蝶翅膀一样脆弱，轻轻碰触，甚至走路的压力都会导致皮肤和黏膜起疱、破溃和脱落，随之而来的就是剧烈难忍的疼痛和皮肤漫长的恢复期。绝大多数为婴儿期开始发病，人们形象地叫他们“蝴蝶宝贝”。　

患者的皮肤及眼睛、口腔和食道等黏膜反复创伤溃烂，需要经常换药包扎，痛苦万分而且终生无法痊愈，因此EB也被称为人类最痛苦的疾病之一。由于患皮肤癌的风险增加，他们的预期寿命可能会缩短。

▲ 图片来源：Wall Street Journal

EB可以根据皮肤分离的位置分为3大类，单纯型EB(水疱位于表皮内)，交界型EB(水疱位于透明板和基底膜带中央)和营养不良型EB(水疱位于致密板下)。遗传性EB的所有类型和亚型都很罕见，在美国，其总发病率大约为1/53 000，患病率大约为1/125 000。一些欧洲国家的数据也类似。所有种族均可患病，无性别差异。

KB103用于治疗由编码VII型胶原蛋白(COL7)的COL7A1基因突变引起的营养不良型大疱性表皮松解症(DEB)。KB103针对DEB患者的I/II期试验正在进行中。

目前还没有针对DEB的治疗方法，护理标准仅限于姑息治疗，即防止水泡的形成和控制症状。

KB103 - 局部给药的HSV凝胶

KB103使用经修饰的HSV-1(单纯疱疹病毒1型)病毒载体将COL7A1基因的工作副本直接传递到患者的皮肤细胞并愈合伤口。值得注意的是这是一种现成凝胶，并且可多次使用。

▲ KB-103给药流程及作用机制（图片来源：Krystal）

名为GEM-2的II期研究共招募了4名患者，包括2名成年人和2名青少年。研究人员为每名受试者挑选了三处面积达20平方厘米的伤口，随机选取三分之二的伤口接受KB103，三分之一接受安慰剂。该公司在一份声明中说，其中1名成年患者退出了试验，因为难以前往试验站点，所以该团队最终评估了六个治疗伤口和三个安慰剂治疗的伤口。

KB103治疗的伤口包括四处复发的伤口(自动打开和愈合)和两处慢性伤口(定义为持续打开超过三个月)。六处伤口中有五处在试验过程中完全愈合，平均需要23天。较不严重的复发性伤口平均需要19天完全愈合。有一个特别粗糙的伤口没有愈合，患者说它已经打开四年多了。研究中的另一个慢性伤口需要41天完全愈合。而在为期三个月的研究中，安慰剂治疗的伤口无一完全愈合。

截止90天时间点的安全性数据显示，KB103具有良好的耐受性。没有严重的不良事件，也没有报告与药物有关的不良事件。在KB103处理的伤口中未观察到炎症或刺激。此外，没有注意到COL7的抗体反应。

Krystal还公布了针对两名伤口较小的患者的I期临床数据。研究人员为每位患者选取了两处面积为10平方厘米以下的伤口，分别接受KB103或安慰剂治疗。试验中，两处伤口均完全愈合，平均耗时12天。到最后一次随访时，两处伤口均愈合了6个多月。

研究负责人、斯坦福大学皮肤学副教授Peter Marinkovich博士说：“我们迫切需要为EB患者提供新的治疗方法，以减轻他们的行动负担。在I/II期试验中，令人兴奋的数据支持这种非常有前景的疗法成为治疗EB的新方法。”

竞争公司：三匹马车

基因治疗被认为是治疗大疱性表皮松解症的有希望的领域。

2017年11月，顶尖期刊Nature刊登的一篇文章显示，基因疗法使一位7岁的交界性大疱性表皮松解症(JEB)患者全身约80%的皮肤获得重建，且皮肤功能完全正常。

Krystal并不是唯一一个开发出治疗EB基因疗法的公司。尽管临床数据积极，但只有非常小的患者数量可供评估。就时间而言，Krystal落后于其最近的大疱性表皮松解症基因治疗竞争对手Abeona Therapeutics和Fibrocell Science。

这三种候选基因都针对由COL7A1基因突变引起的营养不良型EB。提供该基因功能副本的治疗方法旨在刺激胶原蛋白VII的生成，胶原蛋白可以将皮肤的各个层连接在一起。

FibroCell正在研究一种针对RDEB的自体基因疗法FCX-007，也就是用患者自己的细胞制成的疗法。FCX-007使用慢病毒载体将COL7基因插入成纤维细胞(制造胶原蛋白的细胞)。然后在伤口部位进行皮内注射。

今年4月，FibroCell将FCX-007授权给Castle Creek Pharma，以便推进临床并进入市场。第三阶段的研究计划在今年年底前开始，将招募15至20名患者。

Abeona计划在2019年年中入组EB-101第三阶段研究的第一名患者。该公司原本计划在去年启动，但由于建设自己的生产设施时被推迟。

EB-101使用逆转录病毒载体将基因插入患者的角质形成细胞。最终产品是皮肤移植物 - 可能需要长达27天才能生产 - 通过外科手术附着在患者伤口部位。一项I/II期试验显示，在3、6、12、24和36个月时，大部分移植物治疗的伤口愈合情况良好，而未用基因疗法治疗的4个伤口中没有一个显示出改善(定义为50％或更多的伤口愈合)。

与上述两者都是自体疗法不同，Krystal的首席执行官Krish Krishnan告诉Vantage，KB103可能比EB-101和FCX-007更方便。

KB103是一种使用单纯疱疹病毒(HSV)的现成凝胶，靶向成纤维细胞和角质形成细胞。Krishnan将HSV描述为一种“被低估”的载体。Krystal正在利用这种病毒对皮肤细胞的天然高亲和力(疱疹是通过皮肤与皮肤的接触传播的)。

▲ 改良的单纯疱疹病毒1(HSV-1)载体非常适合治疗皮肤病（图片来源：Krystal）

Krystal正在使用减毒HSV作为基因递送载体，它不会复制或与患者的DNA整合，该公司声称这可以使它的项目比其他基因疗法更安全。

▲ 便于重复给药的“现成的”基因疗法（图片来源：Krystal）

这确实意味着KB103不适合“一劳永逸(一次性)”的方法。Krishnan表示，这可能不是一个问题，因为作为凝胶的KB103可以相对容易地重新应用。并且，他声称所有针对EB的基因治疗都将有一个有限的持续时间，因为VII型胶原原纤维的自然循环，其半衰期约为1至3个月，“一旦它们消失，你需要一种方法来复制VII型胶原。”

Fibrocell的Maslowski认为Krystal的方法可能并不像看起来那么简单：“因为KB103使用活病毒，它必须在现场进行管理。对于EB患者而言，行动非常困难。“因此，更频繁地前往诊所可能会抵消KB103在易用性方面的优势。

另外，HSV的一个缺点是太大而不能用于静脉注射，这也是Krystal专注于皮肤病的原因。基于HSV的疗法已经有先例——安进公司的溶瘤病毒Imlygic。

参考出处：

https://www.fiercebiotech.com/biotech/phase-2-update-krystal-biotech-eyes-phase-3-for-rare-skin-disease-gene-therapy

https://endpts.com/gene-therapy-biotech-sees-its-stock-rocket-higher-on-promising-results-for-rare-cases-of-butterfly-disease/

https://www.evaluate.com/node/14374/amp?__twitter_impression=true

https://www.evaluate.com/node/14429/amp?__twitter_impression=true

罕见病诊疗指南（2019年版）

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