下一代RNAi疗法宣布进入临床：高度特异、精确靶向致病基因，有望治愈A1AT缺乏症患者丨医麦猛爆料

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2019年7月5日/医麦客 eMedClub/--Dicerna™制药公司(纳斯达克:DRNA)，一家领先的RNAi治疗药物开发企业，2019年7月2日宣布向瑞典医疗产品局（MPA）提交临床试验授权（CTA），申请本周开展DCR-A1AT的第一阶段1/2期研究。该研究来自公司的GalXC™技术平台，用于治疗α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏相关性肝病。

RNA干扰（RNAi）是一种生物过程，其中某些双链RNA分子通过破坏这些基因的信使RNA（mRNA）来抑制致病基因的表达。它反映了开发治疗罕见疾病，慢性肝病，心血管疾病和病毒性传染病的特定和有效治疗方法的新方法。RNAi具有通过沉默一些最有效但以前难以接近的药物靶标来治疗这些疾病的潜力。

▲图片来源：Genetic Engineering and Biotechnology News

RNAi克服了传统药物治疗方法的关键局限性。RNAi不是靶向和结合蛋白质以抑制其活性，而是通过靶向mRNA在基因沉默过程中更早地发挥其作用。通过靶向mRNA，RNAi可以攻击任何靶标。这包括只在细胞内表达的致病基因且缺乏良好的小分子结合“口袋”，使RNAi药物超出了传统抗体和小分子模式的作用能力。

这些引起疾病的基因中有一些已被发现数十年，并且对药物开发者具有高度的吸引力。此外，基于RNAi的治疗方法有望通过不经常的皮下给药和非常长的作用持续时间为患者提供更多便利，同时减少小分子和抗体治疗可能发生的副作用。

α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症

α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症是一种遗传性疾病，可导致儿童和成人肝脏疾病，导致体重减轻、疲劳、黄疸和肝硬化等危及生命的疾病等并发症。A1AT缺乏的患者也有发展为肝细胞癌的风险。这种疾病是由一种名为SERPINA1的基因突变引起的。当功能正常时，这个基因编码的A1AT的蛋白质可以保护身体免受一种叫做中性粒细胞弹性酶的伤害。这种酶从白细胞中释放出来对抗感染，但如果不受A1AT的严格控制，它可以攻击正常组织。SERPINA1基因的突变可导致A1AT的缺乏（短缺）和不能控制的中性粒细胞弹性蛋白酶异常形式的蛋白质。不受控制的中性粒细胞弹性蛋白酶可以破坏肺泡（肺部的小气囊）并导致肺部疾病。在肝脏中，异常A1AT的积累可引发损伤级联导致肝损伤。

大约10％的A1AT缺乏症患者会发生肝脏疾病，这通常会导致黄疸（皮肤和眼白变黄）。大约15％的A1AT缺乏的成年人由于肝脏中的瘢痕组织形成而发展为肝硬化（肝损伤）。受A1AT缺乏影响的个体也有患肝细胞癌的风险。A1AT缺乏症患者通常会在20至50岁之间出现肺病的首发症状。症状包括轻度活动后呼吸短促，运动能力下降、喘息、意外体重减轻、反复呼吸道感染、疲劳和站立时心跳加快。一些患有A1AT缺陷的个体会发生肺气肿，这是一种由肺泡损伤引起的肺部疾病。

A1AT缺乏症发生在世界各地，尽管其患病率因人口而异。这种疾病大约影响了1,500至3,500名具有欧洲血统的人，并且在亚裔人群中并不常见。许多A1AT缺乏的人被认为是未确诊的，特别是那些也患有慢性阻塞性肺病（COPD）的人。一些A1AT缺乏症患者被误诊为哮喘。

GalXC™技术及DCR-A1AT药物

DCR-A1AT是一种RNAi治疗药物，用于治疗α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症患者的肝病。该化合物采用了Dicerna专有的GalXC™技术，该技术扩大了公司创建选择性和安全的RNAi疗法的能力，这些疗法具有特异性和有效性。Dicerna科学家发明了GalXC作为发现和开发下一代RNAi疗法的方法，旨在使致病基因沉默。通过这些疗法，通过解决疾病的根本原因来恢复健康。通过GalXC生产的候选药物旨在广泛应用于多个治疗领域，目前主要关注涉及肝脏的疾病，包括罕见疾病，慢性肝病，心血管疾病和病毒性传染病。来自临床和临床前研究的数据表明，GalXC可为疾病的治疗提供几种不同的益处，包括：

• 有潜力超过同类RNAi平台

• 与致病靶点高度特异性结合

• 作用持续时间长

• 不频繁的皮下注射给药方案，减少患者治疗负担

Dicerna™已经组装了一系列创新技术，旨在实现RNAi疗法的进入临床和实现商业潜力。GalXC™ RNAi技术平台为精确靶向治疗提供了思路，旨在克服前几代RNAi治疗的许多挑战。

GalXC™的RNAi技术专利平台推动基于下一代RNA干扰（RNAi）的疗法的开发，旨在使肝脏中的疾病驱动基因沉默。

它是如何工作的？

GalXC利用天然的在细胞内RNAi途径的力量使基因沉默。在该生物学过程中，双链RNA分子触发疾病驱动基因的信使RNA（mRNA）的有效和特异性破坏。Dicerna的研究药物旨在以高度选择性，特异性，精确性和可逆性的方式沉默或“敲低”靶基因的表达。基于GalXC的疗法由Dicer酶处理，Dicer酶是人细胞内RNAi的天然起始点。

是什么让GALXC与众不同？

GalXC分子被构造成由酶Dicer加工，Dicer是人细胞质中RNAi的起始点。与模拟Dicer加工产物的早期RNAi分子不同，所有的DsiRNA（包括GalXC分子）在Dicer加工之前进入RNAi途径。通过使用Dicer酶作为RNAi的切入点来寻求优化RNAi途径的活性，使其以最特异和有效的方式运作。

此外，GalXC RNAi平台不涉及脂质纳米颗粒（LNP）或促进药物递送的其他制剂组分，简化平台并消除对功能性赋形剂的要求。相反，GalXC分子通过化学修饰稳定并利用称为四环的四碱基序列，其中每个碱基与简单的糖N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）缀合，其被肝细胞表面上的受体特异性识别。四环配置是Dicerna的GalXC化合物独有的，可与RNAi有效连接，可灵活有效地与靶向配体结合并稳定RNAi双链体，使GalXC RNAi诱导分子能够直接有效地传递给肝脏。

独特的专有四通道结合了公司的研究数据、相关文献和3D建模中积累的特定设计原则（例如，序列和化学特征）以最大限度地提高效率和优化。

GALXC将如何使用？

GalXC RNAi技术平台特别适用于向肝脏皮下递送RNAi疗法，因为肝细胞具有与GalXC化合物连接的GalNAc糖的细胞表面膜受体。这导致有效的内化和获得肝细胞内的RNAi机制。通过GalXC产生的化合物旨在广泛应用于多个治疗领域，包括罕见疾病，病毒感染性疾病，慢性肝病和心血管疾病。

拟议的平行组，安慰剂对照的1/2期研究将评估DCR-A1AT在成人健康志愿者（HV）和A1AT缺乏相关肝病患者中的安全性，耐受性，药代动力和药效。该研究将包括两个阶段：

• A组：HV中的单个递增剂量阶段，在多达6个队列中招募多达36名参与者

• B组：A1AT缺乏相关肝病患者的多个递增剂量阶段，由三个或更少的队列中多达24个参与者者组成

未来计划及展望

在瑞典MPA批准之前，Dicerna计划在2019年第三季度开始为A组进行HV检测，并在2020年第一季度开始招募B组参与者。Dicerna计划在多达16个站点进行研究欧洲，瑞典第一个临床试验站点。

“我们很高兴开始A1AT缺乏相关肝病计划的临床开发阶段，该计划在Dicerna的投资组合中担任两个角色，”Dicerna总裁兼首席执行官Douglas Fambrough说。“首先，A1AT缺乏相关的肝脏疾病符合我们的罕见疾病策略，作为一种显著的未满足医疗需求和明确的生物标志物的指示，提出了快速发展的批准途径。其次，该计划将为更广泛的慢性肝病领域提供信息和帮助，相信我们的GalXC平台可以产生重大影响，并为大型制药公司合作伙伴提供充足的机会。”

圣路易斯圣路易斯大学医学院生物化学与分子生物学教授，医学博士Jeffrey Teckman评论道，“通过这份CTA申请，以及在MPA授权CTA后，DCR-A1AT的第一次人体1/2临床试验的预期启动，Dicerna正在寻求一种令人兴奋且重要的方法来解决医疗需求中未满足的问题， A1AT缺乏相关的肝病。”

DCR-A1AT临床计划的推出对于A1AT缺乏症患者来说是个好消息，因为目前还没有经过批准的疗法可以治疗这种病症。期待DCR-A1AT这种RNAi治疗药物为A1AT缺乏症患者带来希望！

关于Dicerna™ Pharmaceuticals

Dicerna打算单独或与制药合作伙伴合作，发现，开发和商业化新疗法。Dicerna与Eli Lilly 、Alexion Pharmaceuticals、Boehringer Ingelheim International GmbH进行战略合作。有关更多信息，请访问 www.dicerna.com。

参考来源：

https://www.biospace.com/article/releases/dicerna-to-begin-clinical-development-of-dcr-a1at-for-treatment-of-patients-with-alpha-1-antitrypsin-deficiency-associated-liver-disease/

医麦猛爆料

医麦干货集

19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 |  硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 | 

医麦大盘点

峰客访谈

点一次瘦一斤