药物研发有多依赖动物模型？

▉ 前言

《Improving treatment ofneurodevelopmental disorders: recommendations based on preclinical studies》

本篇文章由Vijay K Singh和Thomas M Seed于2021年9月3日发表在Expert Opinion on Drug Discovery，主要从动物的品系、动物模型、要求、研发新药途径等方向论述动物模型对于现代药物研究的必要性进行论述。

• https://doi.org/10.1080/17460441.2021.1972255

▉ 简介

在药物的开发过程中使用实验动物模型有助于了解疾病的起源、病理生理特征、机制、药物靶标识别、性质，新药的毒性和安全性、药代动力学和疗效评价^[1]，同时也有助于开发治疗和治愈疾病和（或）相关症状的方法。虽然人类基因组计划和其他分子生物学方法在药物开发过程中也取得了成功，但是监管机构批准药物的成功率仍然较低^[2]。

https://csu.wuxiapptec.com/InvivoCRISPRanimalmodelsandservices

传统的动物模型可以为药物发现过程中验证特定药物分子的安全性、有效性、临床预测和非临床“概念验证”提供证据^[3]，但是动物模型在临床预测方面并非100%正确。因此，进行临床试验时，需要认识并考虑临床前动物模型研究获得数据的局限性。

表1是一些在生物医学研究中不同动物模型的优点和缺点，尽管有诸多缺点和不确定性，但是其对于开发新药很有必要。

表1 用于生物医学中的重要动物模型

▉ 2. 标准、常用的动物模型

（1）实验动物：小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、犬、猪、绵羊、非灵长类动物；

（2）近交系测试目的：提供潜在测试目标的一致性，测试目标包括：分子、细胞、器官、动物；

（3）远交系测试目的：药物作用的广泛分析；

（4）最终目的：分析、统计药物的安全性和功效，了解基本的药物作用生物学过程。

重组自交系（Recombinant Inbred Lines）

▉ 3. 用于药物研究和开发的其他动物模型

（1）突变动物模型：用于为患者寻求预防和/或治疗选择；

（2）嵌合动物模型：具有多个基因组上不同的生理系统，用于基础生物学和药物研究；

（3）副生物动物模型：该种模型通过手术相连，共享单一共同的生理系统，用于药物的发现、研究和开发方向。

▉ 4. 基因工程动物模型

https://csu.wuxiapptec.com/InvivoCRISPRanimalmodelsandservices

人源化小鼠模型属于典型的基因动物模型，通过异种移植（从一个物种取得并移植到另一个物种）产生更精确的反映了人类可比较的疾病状态，用于对临床前药物安全和有效性进行测试、加速新药的开发和验证，实现个性化医学或药物。

（1） 独特基因组的动物模型：用于研究人类特定基因或相关疾病的性质；

（2） 基因敲除动物模型：研究基因功能，开发新的治疗方法和相关策略；

（3） 插入微生物基因动物模型：研究其在治病过程中的作用；

（4） 插入报告基因的动物模型：研究检测基因的表达[4]。

通过对胚胎干细胞的基因敲除实现外源基因导入小鼠获得2007年诺奖

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2007/advanced-information/

▉ 5. 化学、生物、放射和核（CBRN）药物开发的动物模型要求：

美国FDA动物法则

目的：依据动物实验结果预测人体安全性/毒性、药物剂量。

研究范围：化学、生物、放射和核（CBRN）药物。

适用条件：由于伦理问题导致人类志愿者无法完成，如图1。

美国FDA在以下4个前提下认可获得从动物模型中进行研究的数据：

①病理生理、毒理机制以及药物预防或治疗机制清楚。

②在一个以上动物种属中得到验证，能预测其对人类的反应，当仅在一种动物中验证，则该动物模型必须是公认的能够预测人类反应。

③药效研究终点指标应与临床获益有关，体现在提高生存率或降低发病率两个方面。

④依据动物实验中的药动学和药效学相关数据能够推断出人体的有效剂量^[5]。

图1 监管机构批准流程和人类使用药物鉴定和开发流程。(BLA：生物制品许可证申请；EUA：紧急使用授权；IND：研究性新药；NDA：新药申请；PBDD：基于表型的药物开发；TBDD：基于靶标的药物开发。)

▉ 6. 发现和开发新药的途径

（1）基于表型的药物开发(PBDD)：目前已重新替代药物发现平台，该方法更加依赖于动物模型和TBDD的药物鉴定和发现结果，之后进行二次筛选。

（2）基于靶标的药物开发(TBDD)：明确药物作用的特定分子靶标，大多数药物在开发适应症时常采用此方法。

《A Fruitful flfly forward: The role of the flfly in drug discovery for neurodegeneration》

▉ 总结

临床前动物实验（标准实验室物种、菌株和实验动物）研究可为临床研究提供技术和科学基础，是发现和开发药物的基础，有助于改善人类健康。同时，新模型的开发和现有模型的改进也十分重要，如在肿瘤基因治疗、靶标识别和验证、药物开发中CRISPR-Cas9的应用，计算生物学，药物筛选模型中的无脊柱动物等等。

《Cornerstones of CRISPR–Cas in drug discovery and therapy》

参考文献：

[1]Singh VK, Newman VL, Berg AN, et al. Animal models for acute radiation syndrome drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2015;10(5): 497–517.

[2]Singh VK, Hanlon BK, Santiago PT, et al. A review of radiation countermeasures focusing on injury-specific medicinals and regu- latory approval status: part III. Countermeasures under early stages of development along with ‘standard of care’ medicinal and pro- cedures not requiring regulatory approval for use. Int J Radiat Biol. 2017;93:885–906.

[3] McGonigle P, Ruggeri B. Animal models of human disease: chal- lenges in enabling translation. Biochem Pharmacol. 2014;87(1):162–171.

[4] Bouabe H, Okkenhaug K. Gene targeting in mice: a review.Methods Mol Biol. 2013;1064:315–336.

[5] Food US, Administration D. Guidance document: product develop- ment under the animal rule. 2015. cited 2018 Oct 20 Available at: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregula toryinformation/guidances/ucm399217.pdf

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编辑人：宁帅同学

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