氯吡格雷联用SSRIs：合理选药，规避风险 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到南方医科大学南方医院 苏梅蕾主治医师及北京大学第六医院 易嘉龙主任，从一项大型队列研究出发，围绕联用SSRIs类抗抑郁药对氯吡格雷疗效的影响发表了观点。
作为临床应用广泛的抗血小板药物，氯吡格雷（Clopidogrel）是急性冠脉综合征治疗的基石。它是一种前体药物，其激活过程依赖细胞色素P450（CYP）酶系统的介导，而CYP2C19的活性可影响氯吡格雷的疗效。
另一方面，多达40%的冠脉疾病患者不同程度地受到抑郁的困扰。主流指南推荐，选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）应作为此类共病患者的一线抗抑郁药，但部分SSRIs可抑制CYP2C19酶，进而在理论上降低氯吡格雷的疗效。然而，目前尚无基于人群的探讨氯吡格雷与SSRIs相互作用临床意义的研究。
在这一背景下，多位美国学者于American Journal of Cardiology发表了一项大型队列研究，以探讨氯吡格雷联用SSRIs对冠脉疾病患者缺血及出血结局的影响。该研究采用美国5个数据库的数据，对1998年1月1日至2013年12月31日期间使用SSRI并启动氯吡格雷治疗的成人患者进行了分析。
根据所使用的SSRI对CYP2C19的抑制作用，患者被分入抑制性SSRI暴露组或非抑制性SSRI暴露组；抑制性SSRI包括氟西汀和氟伏沙明，非抑制性SSRI包括西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林。患者经倾向性评分配对，同时暴露于氯吡格雷和SSRI的时间作为随访时间（主要分析），或随访至氯吡格雷初始治疗180天后（敏感性分析）。研究终点包括复合缺血事件（心肌梗死、缺血性卒中或血运重建手术）及复合主要出血事件（消化道出血或出血性卒中）。
最终的倾向性评分匹配队列包括9281例CYP2C19抑制性SSRIs合并氯吡格雷治疗者，以及44278例非抑制性SSRIs合并氯吡格雷治疗者。主要研究结果显示：
一、主要缺血事件终点：
表1 氯吡格雷合并SSRI对临床结局的影响
如表1，与接受非抑制性SSRI治疗的患者相比，接受CYP2C19抑制性SSRI治疗的患者缺血事件风险增加（HR 1.12；95%CI 1.01-1.24），具有统计学意义。
图1 基于年龄分层的研究终点风险比（HR）
如图1，年龄≥65岁的患者中，接受抑制性SSRI治疗者的任意缺血性事件风险升高达22%（HR 1.22；95%CI 1.00-1.48），支架植入风险增加39%（95%CI 1.08-1.78），经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）风险增加38%（95%CI 1.05-1.81），均具有统计学意义。
二、主要出血事件终点
如表1，与接受非抑制性SSRI治疗的患者相比，接受抑制性SSRI治疗的患者复合出血事件风险有降低趋势（HR 0.76；95% 0.50-1.17），但未达到统计学意义。
本项基于人群的大样本量研究表明，在已应用一种可抑制CYP2C19的SSRI的情况下启动氯吡格雷治疗，可能导致后者的疗效有所下降，甚至升高缺血性事件发生的风险。针对伴有抑郁的心血管疾病患者尤其是老年患者选择抗抑郁药时，应考虑到这一因素。
文献索引：Bykov K, Schneeweiss S, Donneyong MM, et al.Impact of an Interaction Between Clopidogrel and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors[J].Am J Cardiol. 2017 Feb 15;119(4):651-657.
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近几年，冠心病的发病率和死亡率在逐年递增。大量研究证明，抑郁症可能是冠心病的一个独立危险因素，并在冠心病的病程进展中起到重要的作用。与无抑郁焦虑心理障碍患者相比，合并心理障碍的冠心病患者预测心血管事件及动脉粥样硬化程度的生物学标志物水平明显升高。很多冠心病患者需要使用选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）治疗抑郁和冠心病共病。氯吡格雷作为应用最为广泛的抗血小板处方药，常需和SSRIs联用。因此，研究氯吡格雷与SSRIs相互作用对指导实际临床用药非常有价值。
氯吡格雷激活过程需要CYP2C19酶的介导。SSRIs类药物中对CYP2C19酶抑制的有氟西汀和氟伏沙明，对CYP2C19非抑制性SSRI包括西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林。这项基于人群的大样本量研究表明，接受CYP2C19抑制性SSRI治疗的患者发生缺血事件风险增加，复合出血事件风险有降低趋势，氯吡格雷的有效性略有下降。
在临床中对于合并冠脉疾病的抑郁症患者，治疗前应该先取得如心电图、血常规、凝血功能等相关实验室检查结果，遵循低剂量起始用药、缓慢加药的原则，将潜在风险降至最低。
本项研究对于合并心血管疾病抑郁患者的药物选择提供了循证证据。研究从机制入手，探讨了不同SSRI药物对氯吡格雷的影响，发现对CYP2C19有抑制作用的药物，如氟西汀和氟伏沙明会减弱氯吡格雷的作用，从而可能增加出现缺血事件（如心肌梗死、脑卒中等）的风险。而非抑制性药物如西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林，相对风险较小。
很多研究表明，SSRI类药物与异常出血风险增加之间存在关联。研究发现SSRI类药物可抑制血小板摄取5-HT并减少血小板内5-HT浓度，从而可能影响血小板聚集，导致出血风险增加。其次，在合并使用其他可致出血药物时，可能会因为药物相互作用而影响这些药物的疗效，导致出血风险增加，如本研究的结果所示。然而，也有研究观察到出血与其他抗抑郁药之间也存在关联，因此也有观点认为更可能是抑郁与出血之间存在关联，而不是SSRI类药物。
临床实践中，对于合并心血管疾病的抑郁症患者，一方面可以考虑使用艾司西酞普兰，因为其受体作用比较单一，合并其他药物，如抗凝药物时，对其他药物作用影响较小，特别是在老年患者中需要注意药物相互作用的问题。另一方面，可以考虑使用舍曲林，因为其对心脏影响相对较小。总的原则仍然是个体化的原则，针对患者病情的特点，结合考虑不同SSRI药物药理学特点来选择。
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