病例讨论| 浙二神外周刊（第48期）--桥小脑角区生发中心亚型原发性中枢神经系统淋巴瘤一例
患者：男，63岁，因“左耳听力下降3月余，头痛伴恶心、呕吐1月”，外院CT、MRI检查，提示“左侧小脑肿瘤”（图1A）。PET-CT检查，提示左侧桥小脑角区实体病灶FDG代谢明显异常增高，病灶周围水肿伴占位效应，诊断考虑“恶性肿瘤（胶质瘤？）（图1B）”。为求进一步诊治转来我院。门诊以“左桥小脑角区肿瘤”收入院。
图1. A. 当地CT平扫，考虑左小脑肿瘤；B. PET-CT检查提示左侧桥小脑角区实体病灶FDG代谢明显异常增高，病灶周围水肿伴占位效应。
入院查体：一般情况良好，左侧额纹、鼻唇沟变浅，示齿口角右侧歪斜，伸舌居中，粗侧左耳听力下降，Romberg征可疑阳性，指鼻试验、跟膝胫试验及轮替试验均（-），余神经系统检查也未见异常。
辅助检查：复查MRI平扫+增强，显示左侧桥小脑角区占位性病灶，T1WI、T2WI显示等信号，增强后明显强化，部分不强化，病灶呈不规则分叶状，大小约1.9*1.2*1.4cm，病灶向同侧内听道延伸，内听道扩大，听神经增粗。瘤周左侧小脑大片水肿，四脑室受压，脑干向右侧稍偏移，幕上侧脑室及三脑室轻度扩大。诊断“左桥小脑角肿瘤，听神经瘤首先考虑，不排除其他性质肿瘤”（图2）。腰穿检查显示：淡黄色清亮脑脊液，压力90mmH2O。脑脊液常规：有核细胞82*10E6/L（正常参考值<8*10E6/L）；淋巴细胞98%（正常参考值40-80%）；蛋白含量321.80mg/dL（正常参考值8-43mg/dL）；脑脊液IgG377.00mg/L （正常参考值12.00-33.00mg/L）。血化验未见明显异常。浅表淋巴结超声、胸片、心电图等相关检查均未见明显异常。
图2. MRI检查：左侧桥小脑角区不规则分叶状肿块，T1、T2相显示等信号，其中T2相可见瘤周大片水肿。四脑室及脑干受压明显。增强后病灶明显强化，中心部分不强化。病灶向同侧内听道延伸，内听道轻度扩大，听神经增粗。
术前科室讨论：考虑MRI病灶特点，尤其是瘤周大片水肿，PET-CT显示病灶FDG代谢明显异常增高，恶性肿瘤不能除外，脑脊液IgG增高明显，考虑恶性肿瘤可能性大。家属对直接开颅手术有较大顾虑，建议行立体定向活检。逐于次日局麻下行后颅立体定向穿刺活检术。冰冻切片报告考虑为淋巴瘤，待常规及免疫组化染色明确。
术后病理：原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤诊断明确，为生发中心亚型。切片示脑组织由弥漫片状的大多形性细胞浸润，伴核型不规则，染色质空泡状，核仁单个或少量，胞浆缺乏。核分裂和凋亡小体易见。未见明显坏死，背景见小的成熟淋巴细胞。免疫组化染色证实CD3、CD43阴性，示散在小T细胞；CD20、CD79a、BCL6阳性；CD10、CD43弱阳性；BCL2少量弱阳性；MUM1阴性；Ki-67总体67%；C-MYC阳性，40%；GFAP阴性，示邻近脑组织。因生发中心亚型较少见，进一步请美国UCLA病理科会诊。会诊结果：符合弥漫性大B细胞淋巴瘤，生发中心亚型（图3）。
图3. A. 病理HE染色见弥漫片状的大多形性细胞浸润，伴核型不规则，染色质空泡状，核仁单个或少量，胞浆缺乏。核分裂和凋亡小体易见。背景见小的成熟淋巴细胞。B. 免疫组化CD10膜阳性。
鉴于病理诊断明确，患者转入我院血液内科住院化疗，目前病情稳定，好转中。
原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，较少见，约占颅内肿瘤的1-2%[1]。占非霍奇金淋巴瘤的0.7-0.9%[2]。绝大多数PCNSL为弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 。PCNSL好发于器官移植术后、获得性免疫缺陷及先天性免疫缺陷的病人。对于免疫功能正常的人群，PCNSL的发病率也呈上升趋势。PCNSL好发于幕上区域，包括基底节、丘脑、胼胝体和脑室旁，发生于幕下区域的PCNSL约占25%[2,3]。桥小脑角区PCNSL非常罕见，迄今为止，文献报道的仅有18例（表1）。
表1. 桥小脑角区原发性中枢神经系统淋巴瘤。
桥小脑角区PCNSL患者的发病年龄为13-82岁（中位年龄：50岁），好发于女性（女：男=2：1），这与其他部位PCNSL明显不同，其他部位的PCNSL好发于男性（女：男=1：1.5-2.7）[3]。桥小脑角区PCNSL术前诊断均未考虑到淋巴瘤，常规行开颅手术，术后病理证实淋巴瘤，1例为尸检证实。绝大多数为弥漫大B细胞淋巴瘤（10例），3例为T细胞淋巴瘤，1例为黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。回顾相关文献，本病例是第1例行立体定向活检术证实为淋巴瘤的。根据免疫组化抗体组合（CD10和BCL6+，MUM1-）的结果，DLBCL可以分成生发中心亚型（GCB）和非生发中心亚型（non-GCB）。在原发中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤中，生发中心亚型少见，以非生发中心亚型为主，也明显高于淋巴结DLBCL中非生发中心亚型的比例。文献报道生发中心亚型预后要优于非生发中心亚型[21,22]。
桥小脑角区PCNSL表现为典型的小脑脑桥综合征，包括第V、VI、VII及VIII颅神经受损症状及小脑性共济失调。当肿瘤增大，脑干受压移位，阻塞脑脊液循环通路，则产生梗阻性脑积水，出现颅内高压症状。本例病人只有VII及VIII颅神经受损症状及脑积水颅高压症状。
桥小脑角区肿瘤以听神经瘤和脑膜瘤最为常见。Brackmann等分析了1354例桥小脑角区肿瘤，其中听神经瘤占91.3%，脑膜瘤占3.1%，胆脂瘤占2.4%，其他颅神经鞘瘤占1.4%，还有25例的罕见肿瘤，包括蛛网膜囊肿、血管母细胞瘤、海绵状血管瘤、胶质瘤、转移瘤、皮样囊肿、淋巴瘤和畸胎瘤[4]。由于桥小角区的PCNSL发病罕见，因此术前诊断非常困难。
目前，用于桥小脑角区PCNSL检查的影像学方法主要有CT和MRI检查。在CT平扫成像时，绝大部分肿瘤表现为圆形或类圆形、等密度的占位性改变，肿瘤与周围组织界限清晰，瘤体周围可见显著的水肿，增强后肿瘤质地强化均匀。由于MRI具有较高的软组织对比度，具有多方位成像，能够显示病灶形态特点、内部结构等多方面的信息；多数桥小脑角区PCNSL的患者选择MRI检查或CT初检后行MRI检查进一步明确诊断。PCNSL的MRI信号特征为T1WI等或稍低信号、T2WI为等或稍高信号，DWI表现为高信号；内部信号均匀，无明显出血、坏死、囊变；病灶周边水肿及占位效应相对较明显，其水肿及占位程度往往与病灶大小不相称。增强扫描所有病灶均明显强化，典型的表现为“棉花团”状强化。桥小脑角区PCNSL需与听神经瘤和脑膜瘤鉴别。听神经瘤瘤体通常较大，多呈囊实性，增强扫描多呈环形或不均匀强化，CT骨窗像内听道口扩大，而桥小脑角PCNSL内听道口较少扩大，可与之鉴别。桥小脑角脑膜瘤MRI表现为T1WI等（或）高信号，T2WI高信号，多均匀强化，增强后可见脑膜尾征，基底较宽[1-10]。
PCNSL病程短、进展快，致残及病死率较高，总体预后较差。随着对该病认识的不断加深，近年的研究结果显示，积极的综合治疗能够使患者的生存期较以往有一定程度的提高，同时在治疗过程中产生的并发症则相应的下降。由于手术切除淋巴瘤不能改善患者预后，且手术损伤大，并发症多，因此对于术前考虑淋巴瘤的患者，建议性穿刺活检明确病理诊断[5]。
立体定向穿刺活检术具有准确率高、损伤小、可重复性高等优势，在明确病理的同时又能尽量减少患者的痛苦，对影像学高度可疑的患者，可行立体定向穿刺活检以明确诊断。由于类固醇激素会改变PCNSL的影像特点及细胞形态，因此对于怀疑PCNSL的患者取得病理标本前避免使用类固醇激素。
以往对PCNSL的治疗观点是在明确诊断后早期行全脑放疗，治疗后病灶可缩小，患者症状也多可好转，不同程度地改善患者生存质量，但容易复发。目前治疗PCNSL的观点是化疗联合放疗，效果更为有效。化疗能明显延长患者的生存期，联合放疗能显著改善患者预后。对于不能耐受化疗的病人，仍然可以首选全脑放疗[2-5]。
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（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科郑建整理，刘凤强主任医师审校，病理科许晶虹副主任医师提供病理诊断意见，张建民主任审校并终审。）
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