【景昱-神经科学专栏】| DBS治疗对帕金森病精神症状的影响
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今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第五十七期，由上海瑞金医院潘宜新博士带来的“DBS治疗对帕金森病精神症状的影响”，内容精彩，欢迎阅读。
精神症状在帕金森病非运动症状中较多被关注，在PD的各个阶段均有不同表现，严重影响患者的行为方式、家庭社会生活、改变居住环境等，最终降低患者的生活质量，增加生活负担。早期出现精神障碍症状的PD患者可以发现在额叶与尾状体、纹状体之间的联系异常，纹状体多巴胺神经元的缺失、黑质遗传结构性改变等也与其发病密切相关。有学者观察到右侧起病的PD患者更多的出现语言和非文字记忆的障碍，而相对的，左侧起病型存在更明显的空间注意力、视觉空间定向力的障碍。但是，一些研究认为早期的精神症状与多巴胺耗竭有关，左右侧起病型并不影响精神症状的严重性。同时，肾上腺素系统、单胺类神经递质也起到重要作用。例如，蓝斑神经元的缺失引起肾上腺素递质的异常被认为与抑郁症的发病有关；在6-OHDA处理后的大鼠中，出现焦虑症状的大鼠可以发现多巴胺、肾上腺素、5-HT水平的下降。
抑郁症是帕金森病早期出现且广泛影响患者生活质量的精神障碍之一，约有31%的PD患者确诊伴发抑郁症状，54.2%的患者存在亚临床的抑郁症状。PD患者中罹患抑郁与遗传有关，比如携带葡萄糖脑苷酯酶突变的无症状者抑郁程度明显高于对照组。LRRK2基因存在 G2019S突变的患者也多出现抑郁症合并其他非运动症状。抑郁症状无法像疲劳、失眠等躯体症状进行明确的临床分类，目前尚无一致的临床分类和诊断方式，也使得对于PD患者的抑郁症状的介入策略无法统一。
在抑郁症状中，目前研究数据表明同时具有正面和负面效果。在一项1398名患者的meta分析中发现在接受了STN-DBS手术后，8%的患者术后出现了抑郁症状。有一例病例报道，一名早期无抑郁症状的男性患者在将起搏器频率自185Hz调整至60Hz后的24小时内出现了急性的抑郁症状，并存在自杀倾向，这一症状在重新调整起搏器频率后得到了改善。以上证据表明STN-DBS有可能加重患者抑郁症状，使得人们开始重视DBS治疗重症抑郁和自杀倾向的并发症。所幸，目前的meta分析表明术后的自杀现象及其少见，且更可能与患者的多巴胺替代药物减少密切相关。
而在一项33名患者的回顾性研究中，通过贝克抑郁量表评估可以发现，STN-DBS对于抑郁症状有着长期显著的疗效，这可能与纹状体腹侧、丘脑中部、蓝斑核等的儿茶酚胺类递质减少有关。STN-DBS与GPi-DBS对于抑郁的疗效并无明显差异。一项随机双盲实验中，108名患者随机接受STN或GPi-DBS后随访两年，通过UPDRS、PDQ-39、SF-36评估后，两组患者并无明显统计学差异。但也有一些研究表明，双侧STN-DBS并未明显改善抑郁，而双侧GPi-DBS有所改善，我们猜测可能与多巴胺戒断症状有关。总结来说，DBS对于抑郁症的疗效并不肯定，与电极频率、术后多巴胺药物变化等均有关，因此在DBS围术期多次评估抑郁症状是极其重要的。
焦虑症也是帕金森病不可忽视的精神障碍之一，其发病率约为40-60%。DSM IV-TR分类明确PD患者可合并焦虑障碍、社交恐惧、惊恐发作。目前的研究表明，焦虑症与PD的躯体运动症状以及自主神经症状存在明显的联系。一些研究发现焦虑症与低血压、体温调节异常和低通气高度相关。PD患者中焦虑症常与抑郁症合并出现，19-40%的患者可同时存在两种并发症。
以上表明焦虑症的病因与其他精神症状、自主神经症状存在共通之处。在STN-DBS中，我们通过STAI、BAI、HAM-A、HADS量表联合评估可以发现STN-DBS治疗对于焦虑症状短期疗效明显。而GPi-DBS在焦虑症状中的效果并不明显，通过HAM-A评估时发现GPi-DBS术后多次评估焦虑症均发现症状加剧，这可能与多巴胺替代治疗（DRT）有关，GPi-DBS术后的患者药物减少低于STN-DBS。而在远期效果中，DBS的治疗并不尽如人意，焦虑症状多在DBS术后3月后仍然存在甚至加剧，这可能与电极电压、脉冲宽度改变、电流强度改变影响边缘系统有关。
认知障碍和痴呆是晚期PD患者常见的精神障碍之一，约有83%的患者存在不同程度的认知障碍,尤其以运动缓慢和肌强直症状为主的患者，出现认知下降的风险大于以震颤为主的患者。PD患者的痴呆症状表现为视觉空间结构认知缺陷和语义情景记忆的丧失，这可能跟前额叶、顶叶和颞叶的路易小体变性有关，有研究观测到以上区域的路易小体变性程度与痴呆程度正相关。
DBS对于认知功能的作用很早就受到关注,多项回顾性研究发现在STN-DBS术后的急性期、1月后、3-6月后，患者的认知功能均得到了改善。通过各类不同的评估量表分析，我们可以发现DBS术后，患者的执行能力（包括思维灵活性、策略计划能力）、语言流畅性、记忆能力均有变化。我们以语言流畅性为例，在DBS术后的急性期就可以发现语言流畅性的下降，这与电刺激效应、疾病的进展、微损伤效应有关。语言流畅性主要于左侧枕叶、顶叶、额叶以及双侧丘脑有关，因此语言流畅性缺陷可能与多种神经通路异常有关。
有研究表明，以语言优势半球的单侧STN-DBS相比于双侧STN-DBS对于语言流畅性的下降较少，采用随机双盲控制实验比较双侧STN和GPi靶点DBS术后对认知功能并没有很大变化。Okun等比较单侧STN和GPi靶点，GPi并未出现语言流畅性的下降。以上研究表明，认知功能与中枢神经系统多种复杂通路有关，在DBS治疗中，急性期由于微损伤效应引起相关神经通路的改变，引起认知功能不同的改变，其是否为正面效应尚无法控制，而在DBS的长期效应中，认知功能并无明确的改善，也缺乏相应的随访实验。目前可认为GPi-DBS相对于STN-DBS在认知功能中的安全性较高，因此在选择手术靶点时应当合理评估患者的认知功能。
同样在PD晚期出现的精神障碍是精神错乱，40%的患者可以出现视觉幻觉、妄想等，这可能同时受到PD患者皮质功能改变、睡眠障碍、神经化学改变等的影响。除了自然病程中出现的精神障碍，我们也不能忽视在PD药物治疗中引起的药物副作用。目前主流的PD治疗方式为多巴胺替代治疗，长期服药过程中，可引起冲动控制障碍、多巴胺失调综合症等症状。我们以冲动控制障碍（ICD）为例，在一项多中心研究中，3090名患者中13.6%出现了病理性赌博、性欲亢进、强迫进食、强迫购物、连续重击等表现，这与多巴胺药物、DBS手术并发症等有关。
在一项研究中，21患者当中20患者早期存在冲动控制障碍（ICD），在STN-DBS术后并无明显改善或者出现恶化。而在另一项56名患者的3年随访中，11名患者STN-DBS术后ICD得到了缓解。一项28名患者的回顾性研究中比较了STN-DBS和GPi-DBS两者在ICD中的效应，17名患者术后出现了ICD症状，仅有两名患者得到了改善（STN-DBS和GPi-DBS各一例），11名患者接受单侧DBS术后出现ICD，7名为GPi；6名患者接受双侧DBS术后出现ICD，2名为GPi。STN-DBS和GPi-DBS在ICD中并无明显差异。我们可以发现ICD同时也是DBS治疗的并发症之一，目前主流的STN-DBS和GPi-DBS并无明显降低其并发症的差异。但我们同时发现多巴胺药物的减少对于缓解ICD症状有一定功效，因此我们更加推荐在ICD患者中选择STN作为靶点。
综上所述，帕金森病应用DBS治疗不仅能明显改善患者运动症状，对于精神症状也有明显的影响。不同靶点的选择对于精神症状的影响也不同，STN可能加重抑郁症状，但对于焦虑症状、冲动控制障碍等有积极的作用；GPi对于抑郁症状、认知障碍的影响较低，但可能加重焦虑症状。因此，在伴有精神症状的PD患者选择DBS治疗时，靶点的选择不仅要根据患者运动症状的特点，而且也应该兼顾患者精神症状等非运动症状的特点，这样能更好的提高治疗效果，更大程度的提高患者生活质量。
【景昱-神经科学专栏】往期回顾