最新：NCI发起的实体瘤TCR-T疗法获批临床，利用Ziopharm睡美人系统有望大大缩短制造时间丨医麦猛爆料

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2019年6月12日/医麦客 eMedClub/--6月11日，Ziopharm Oncology宣布，美国国家癌症研究所(NCI)提交的研究性新药(IND)申请已获得美国FDA批准，以评估实体瘤临床试验中基于Ziopharm睡美人(Sleeping Beauty, SB)平台的TCR-T细胞疗法。

这项研究是免疫细胞治疗大牛Steven Rosenberg博士和他在NCI的团队广泛工作的结果，他们利用Ziopharm公司的睡美人非病毒基因转移技术来表达新生抗原(neoantigen)特异性T细胞受体(TCRs)。

▲ Steven Rosenberg博士（图片来源：NCI）

Ziopharm公司的首席执行官Laurence Cooper博士表示：“这一重要的监管里程碑，加上我们最近从NCI获得的许可 - 即在KRAS、p53和EGFR热点(hotspots)建立一个对突变或新生抗原有反应的TCR文库，用于睡美人平台，凸显了我们TCR-T项目的广泛范围和潜力。通过与NCI的合作，我们现在有能力成为第一家将非病毒TCR-T带入临床的公司。”

非病毒平台

“从患者的角度来看，睡美人技术将允许癌症患者在诊断后的几天内开始治疗。”

“睡美人” 转座系统是Tc1/mariner 转座子超家族中的一员，因多点变异功能丧失，沉寂了一千多万年。直到1997年，Ivics等人才揭示了其转座活性。

▲ 睡美人的动画形象（图片来源：MovieBoozer）

转座时，转座序列和转座酶发生类似于“剪切粘贴”的现象，转座子载体系统转座时可携带一段外源DNA序列，利用这一特性可以用于转基因、基因筛选及基因治疗等领域，具有很好的应用前景。它能在体外培养的大多数脊椎动物的细胞中发生转座，介导外源基因的稳定整合和长期表达。

在过去的十几年中，SB转座子已经发展为主要的非病毒载体，用于将基因引入脊椎动物的基因组中并用于基因治疗。临床数据显示，基于该系统的第二代的CAR-T细胞对于耐药性B细胞急性淋巴细胞白血病的有效率高达90%，而对于耐药性B细胞淋巴瘤的总体有效率则高达70%。

转座子/转座酶的睡美人系统，使用电穿孔技术将DNA质粒转移基因到T细胞。Cooper说，DNA质粒比病毒制造CAR-T细胞所用的慢病毒构建体更便宜，而且睡美人可以“当场”改造T细胞，而不需要等待病毒改造的T细胞在生产设施中生长。

鉴于快速的制造能力，睡美人系统非常适合用于开发针对新生抗原的转基因TCR疗法。对于每名患者而言，新生抗原TCR-T疗法都是独特的，其制造过程需要像睡美人那样快速、可扩展和低成本。

传统病毒载体需要耗费几周进行CAR-T细胞的制造。为了缩短从基因改造到输液的时间，缩短到2天或更短，Ziopharm在CAR-T细胞生产过程中，将白细胞介素15(IL-15)绑在T细胞膜上，这被称为膜结合IL-15(mbIL-15)。IL-15是一种更好的“go”信号，它能鼓励T细胞继续增殖，同时避免耗尽。

▲ Ziopharam称可以在2天内产生基因修饰的mbIL15-CAR-T细胞，此制造过程不依赖于T细胞激活和繁殖。因此，电穿孔之后，T细胞可以进行“简单地”输注。（图片来源：Ziopharam）

Ziopharm已经进行了两项临床试验，以建立睡美人技术的概念验证。该公司计划于2019年下半年在德克萨斯大学MD安德森癌症中心开始第一阶段试验，向患者输注在2天或更短时间内通过基因转移生产的CD19特异性CAR-T细胞。

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对比CAR-T，TCR-T治疗实体瘤的优势

相比于CAR-T细胞疗法，TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。

▲ TCR-T与CAR-T细胞疗法（图片来源：Kite）

（1）TCR-T引入的是一个天然存在的T细胞受体(TCR)，通过提高TCR的活性，来增强对癌细胞的杀伤力；而CAR-T引入的则是一个由科学家重新设计靶向肿瘤的CAR抗体，已知有可能导致严重的副作用(如细胞因子风暴)。

（2） CAR-T只能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原。这样的作用方式更直接，不需要抗原呈递的过程。但同时，这也决定了CAR-T疗法更适合表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤；不能有效浸润到肿瘤内部，是导致目前实体瘤上疗效不佳的原因之一。

TCR-T不仅能识别位于细胞表面的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，还能识别细胞内的肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原，这可能使其在治疗实体瘤方面占上风。

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新生抗原TCR-T

基因测序的进展使研究人员能够发现针对新生抗原的新治疗方法。这些新生抗原 - 即癌细胞产生的“新”基因突变 - 通常对每个患者的癌症都是独特的，并且不存在于任何健康的细胞或组织中。

▲ 图片来源：Ziopharm

Ziopharm、Precigen和NCI的研究人员正在利用睡美人开发针对新生抗原的转基因TCR疗法。 2017年，Ziopharm和NCI签订了一项合作研发协议(CRADA)，在NCI外科分部主任Rosenberg博士的领导下，支持临床工作以评估制造针对实体瘤的TCR-T的非病毒睡美人技术平台。

通过这种方法，可以对T细胞进行基因修饰以表达多种肿瘤特异性TCR，Ziopharm认为这些TCR将是成功靶向和治疗转移性实体瘤的基础技术，有望实现真正个性化的细胞治疗。

TCR-T疗法，赛道加速中

诸如优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies等公司已经纷纷布局TCR-T细胞疗法。TCR-T细胞有望利用整个TCR信号传导复合物的能力，已在实体瘤患者中产生较优的临床反应。

随着技术的革新，越来越多公司加入到了TCR交易狂潮中来，包括罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite，以及Bluebird bio等。

▲ 实体瘤TCR-T细胞疗法的临床试验（图片来源：Nature Biotechnology）

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积极信号

▲ Adaptimmune正在对三种全资拥有的SPEAR T细胞(ADP-A2M4 (MAGE-A4)、ADP-A2M10 (MAGE-A10)和ADP-A2AFP (AFP))进行针对多种实体瘤适应症的临床试验。

2019年5月6日，Adaptimmune公布了最新积极临床进展：ADP-A2M4试点研究中，5例滑膜肉瘤患者中4例观察到部分反应，且几乎所有评估的滑膜肉瘤患者都观察到肿瘤缩小。基于这些数据，该公司将于今年晚些时候在滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者中启动SPEARHEAD-1试验。

▲ 2018年10月15日，香雪生命科学和Athenex宣布接受TCR-T细胞疗法(TAEST)患者的初步临床结果显示出令人振奋的阳性信号。

在经历标准治疗失败的9名晚期癌症患者中，研究TAEST技术产生TCR-T疗法的初步结果显示：2名患者(1名乳腺癌，1名滑膜肉瘤)的肿瘤大小减少了40％以上。患有乳腺癌的患者也有两个皮肤转移性溃疡的愈合。另外2名患者(一名患有切除术后腹膜后复发的肝癌患者，1名患有甲状腺癌的患者)表现稳定。这两名患者在治疗后不久都表现出明显的肿瘤坏死，促进肿瘤中间形成空洞，局部疼痛症状得以缓解。其余2名肺癌患者在治疗后病情稳定超过60天。

▲ 2018年9月5日，优瑞科生物在CAR-TCR 峰会上发布了针对甲胎蛋白(AFP)阳性晚期肝细胞肝癌(一种最普遍的肝癌)患者的ET140202 ARTEMISTM T细胞免疫疗法的临床研究的初步安全性和疗效数据。

这一首次用于人体的验证性临床研究在中国西安交通大学第一附属医院开展。初步研究结果表明ET140202 T细胞免疫疗法没有观察到任何细胞因子释放综合症(CRS)以及药物相关的神经毒性，显示了良好的安全性。已经接受治疗的6位受试者中，有3位达到肿瘤消退。其中1名通过静脉输注用药的晚期患者治疗后观察到肿瘤完全消退。

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结语

TCR-T疗法有望带来实体瘤的治疗突破。研究人员寄希望于此的同时，也应注意现有TCR-T疗法的问题，比如对肿瘤抗原的识别受限于人类白细胞抗原(HLA)。这显著限制了可以用每种特异性TCR-T细胞疗法治疗的患者数量，因为它们只能用于一种特定的HLA亚型。此外，许多肿瘤中发生HLA的下调或抗原丢失，阻碍TCR-T细胞识别肿瘤抗原并导致响应率降低和复发率更高。

当然，我们希望尽早有切实可行的治疗方案，惠及更多患者。

参考出处：

https://www.globenewswire.com/news-release/2019/06/11/1866851/0/en/Ziopharm-Oncology-Announces-FDA-Clearance-of-IND-for-Sleeping-Beauty-TCR-T-Cell-Therapy-Trial-at-NCI.html

https://www.nature.com/articles/nbt.4090

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