重磅：新靶点区分肿瘤相关巨噬细胞和正常细胞，抗癌手段又多了一把利剑丨医麦猛爆料
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2019年8月5日/医麦客 eMedClub/--近年来，围绕T细胞的过继转移细胞疗法和检查点抑制剂已成为癌症的新型治疗方式。不过，正如一个国家的军队包含海军、陆军、空军，免疫系统也不能单靠T细胞打天下。所以除了基于T细胞的肿瘤免疫疗法，免疫系统的其它细胞也越来越受到科学家们的关注。其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为诱导肿瘤部位免疫抑制的重要机制一直是研究的热点。
巨噬细胞是先天性免疫的关键效应细胞，并且具有强大的吞噬作用。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)一开始要么是组织驻留巨噬细胞(起源于胚胎卵黄囊，在发育过程中扮演组织特异性角色)，要么是单核细胞(出生在骨髓中，在血液中循环，直到成年后被吸收到组织中)。肿瘤分泌信号分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趋化因子配体2 (CCL2)，吸引单核细胞和组织驻留巨噬细胞，并将这些细胞转化为支持癌症的TAM表型。
越来越多的证据表明，TAM是存在于肿瘤微环境中最为重要的免疫细胞，约占肿瘤间质免疫细胞总数的50%以上，协调免疫的各个方面。1992年Mantovani等提出了著名的“巨噬细胞平衡假说”认为，TAM具有既杀伤肿瘤又促进肿瘤生长的双重作用，之后越来越深入的研究证明在恶性肿瘤的发生发展、侵袭转移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等过程扮演着十分重要的角色。
研究人员一直在寻找利用这些细胞靶向肿瘤治疗的方法。然而，实现这一目标的一个主要障碍是如何区分TAMs和正常器官中的巨噬细胞。近日，NIBIB资助的明尼苏达大学药学院助理教授Hongbo Pang博士和他的合作者们已经鉴定出一种只存在于TAMs表面的蛋白质RXRβ。这项工作旨在指导肿瘤治疗的特定靶向性，发表在5月出版的Journal of Controlled Release杂志上。
Pang教授和他的团队之前使用一种叫做噬菌体显示的技术发现了一种巨噬细胞结合肽，称为CRV。在这项研究中，他们将CRV注射到携带多种肿瘤类型的小鼠体内。CRV成功地定位并与肿瘤组织中的TAMs结合，同时避开了周围的健康组织。为了结合TAMs, CRV必须从肿瘤血管进入肿瘤组织本身，这一过程称为外渗。CRV到达TAMs的快速外渗是一个非常令人兴奋的迹象，表明这种肽具有将治疗药物带入实体肿瘤的潜力。
研究小组还证实CRV是与TAMs表面的受体RXRβ结合。虽然RXRβ被称为核受体，但它却显示了一个突出的细胞表面定位。并且进一步分析证实，RXRβ不存在于正常器官巨噬细胞表面，仅在TAMs上有明显的标记。这是首次报道RXRβ作为肿瘤巨噬细胞的新标志物出现在细胞表面，靶向RXRβ可将肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与其他组织中的巨噬细胞区分开。
▲图片来源：DOI:10.1016/j.jconrel.2019.03.009
为了测试使用该系统运送抗肿瘤药物的想法，研究小组将CRV附在一个纳米颗粒上，这个纳米颗粒有可能携带化疗药物随CRV到TAMs。将CRV纳米颗粒注射到携带乳腺肿瘤的小鼠体内，CRV增强了纳米颗粒向实体肿瘤的递送。
“研究结果表明，我们已经在TAMs上确定了一个潜在的新靶点，用于改进基于TAM的癌症治疗，”Pang说，“这为针对TAMs的一系列治疗打开了可能性，从高度特异性的化疗药物至肿瘤的传递，到开发TMA结合分子，这些分子可能逆转TAMs从肿瘤促进剂到有效的抗肿瘤武器的转变。”
“向肿瘤提供药物，同时避免接触健康组织，是癌症治疗的一个核心目标，”NIBIB药物和生物制剂输送系统和设备项目主任David Rampulla博士表示，“发现一种细胞表面蛋白只针对肿瘤中的巨噬细胞，而不是健康组织中的巨噬细胞，这是一个令人兴奋的发现，有可能提高治疗多种癌症的特异性和效力。”
纵观近年来基于TAMs的肿瘤免疫治疗，以斯坦福大学的Irving Weissman教授发现的一系列“别吃我”信号通路为主（CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10），无论是靶向肿瘤还是巨噬细胞，探索尽可能特异性的靶点或方式，避免接触健康组织，一直是科学家们努力的方向。
2009年，斯坦福大学的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“don’t eat me(不要吃我)”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。
然而，CD47广泛分布于人体各种细胞中，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)，因此，阻断CD47首先需要更大的治疗剂量以实现癌细胞上足够的受体占据，另外，简单的阻断CD47诱导吞噬会引起贫血等潜在的脱靶毒性。
目前，阻断CD47依然是一种很有前景的癌症治疗策略，一些研究表明，使用抗CD47单克隆抗体阻断CD47 -SIRPα信号通路可以促进体外和体内抗肿瘤活性。但脱靶毒性是这种方式的普遍局限性，也是各研发公司CD47产品的主要优化方向。
2018年4月，世界上最大的私有制药企业—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一项可能超过11亿欧元(约14亿美元)的全球独家合作和许可协议。根据该协议的条款，勃林格殷格翰获得了后者在研的SIRP-α(CD47受体)拮抗剂OSE-172的全球开发、注册和推广权利。
值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一个将骨髓细胞的SIRP-α作为靶点的公司。
宜明昂科在研的CD47/CD20双靶点抗体-受体重组蛋白（IMM0306）的动物实验显示：IMM0306不与人红细胞结合，不诱导T细胞凋亡，在较低剂量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有较大临床开发前景。中试规模产量达到4g/L以上，最后得率高达60%。
2017年11月27日，Irving Weissman教授领导的一项重磅研究发表在Nature Immunology上，揭示了癌细胞上的第二个“don’t eat me(不要吃我)”信号。
新的研究表明，巨噬细胞表面上抑制性受体LILRB1可以与癌细胞上广泛存在的MHC1复合物的β2-微球蛋白成分(β2M)结合。此外，研究人员发现，这种结合与CD47途径一样，同样有助于癌细胞躲避巨噬细胞的吞噬，而且抑制LILRB1和MHC1复合物之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长。
Weissman表示，可以用特异性抗体阻断这个信号，以恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。这种靶向巨噬细胞的方法与目前增强T细胞抗癌活性的免疫治疗方法相结合具有很大潜力。
该研究的另一发现是CD24信号通常似乎作为CD47信号传导互补路径，如血癌，似乎非常容易受到CD47信号阻断，对CD24信号阻断反应不敏感，而在其他癌症中，如卵巢癌，情况正好相反，这使大多数癌症都可以通过阻断其中一种信号而受到攻击，此外，如果阻止肿瘤上的多个“不吃我”信号，癌症可能更容易受到攻击，且在很多主要和次要的'不要吃我'的信号中，CD24似乎是最主要的一个。
除了“别吃我”信号外，基于TAMs的其它治疗方法的开发同样也是激起了科学家们极大地热情。
巨噬细胞在癌症进展过程中发挥着重要而多样的作用。目前基于巨噬细胞调控的癌症治疗缺乏能够识别并以肿瘤特异性方式传递有效治疗的工具。因此，治疗往往会干扰健康器官的正常巨噬细胞功能。我们相信，Pang的团队描述的这种新的细胞表面标记物和肿瘤相关巨噬细胞靶向工具，将有助于未来巨噬细胞调节的癌症治疗的发展。
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