专访裕策生物CEO高志博：“抗癌天梯”搭建正当时 | 《大咖论健》61期
关键词：裕策生物 免疫治疗 天梯计划
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题记
从人类基因组计划、个人基因组计划到脑计划开启生命数字化认知，从基因测序、物联网到人工智能，使得生命数字化在技术上逐渐可行，生命时代已经来临。在“健康中国2030”等政策环境下，贴合“人民对美好生活的向往”的需求，数字健康领域产、学、研、资、政、用、媒等各方协同发展的同时亦存在信息鸿沟。基于此，基因慧主办《大咖论健》，聚集科研、临床、产业、资本、政策等领域代表人物参与行业探讨。本期嘉宾裕策生物CEO高志博。
1 专为中国精准免疫治疗开发的生物标志物
2 通过基因检测辅助诊断治疗肿瘤
3 中国抗癌登月“天梯计划”
4 秉持初心，共同推动行业发展
高志博，在香港中文大学获得医学科学博士学位，曾在华大基因工作7年，作为肿瘤生物信息团队的负责人，致力于探寻所有导致癌症发生的驱动基因突变，从而发现潜在的新的癌症治疗方式。在此期间，获得了7个发明专利，包括Nature和Science在内的顶级杂志上发表文章20多篇。中国肿瘤基因组协作组的核心成员、国际肿瘤基因组协作组成员。
【基因慧】 高博士您好，感谢接受基因慧的专访！由您创立的裕策生物也成功发起了"天梯计划"，这一系列的突破创新您是如何做到的呢？这一背景能否介绍一下？
【高志博】 我于2007年进入华大，在肿瘤生物信息分析工作上做了八年。在这八年的时间里，我从一个初级生物信息工程师发展成为肿瘤生物信息团队的负责人，并获得香港中文大学医学科学博士学位。与此同时我也有幸参与了中国的第一个肿瘤基因组项目。这些经历对我来都有深远的影响，也为后来裕策生物的飞速发展打下了基础。研究上的的积累让我对肿瘤免疫治疗的未来充满信心，所有遇上的挫折和困难也一直在提醒我、鞭策我肿瘤免疫治疗的事业还有很多事情要做、可以做、急需做。
而从技术到临床的转变，还真的与影响我一生的一句话有关。14年年底的时候，我跟着吕有勇老师和杨焕明老师走访整个美国的十几个癌症中心，当时吕老师的一个朋友说的一句话如同雷电般地击中了我，从此便刻在了我的心上，并成为我不断向前的动力。这句话就是：“做肿瘤研究不是为了满足科学家的好奇，而是为了治愈肿瘤。” 我当时就在反思：我们的工作对临床有多大的帮助，我们知道了肿瘤基因组的高度异质性，但如何才能治愈肿瘤？是不是食管癌也可以像肺癌那样开发出几个靶向药。我清楚得记得当时MD Anderson的logo Cancer上面划了一道鲜红的横杠。从那以后，这道横杠就一直刺在我的心里。
【基因慧】 所以后来您创办了裕策生物，都说创业维艰，创业过程中有哪些非常深刻的体会？
【高志博】 的确是创业维艰，但同时创业对个人来讲也是一种新生。我们在2015年成立公司的时候，全球做肿瘤免疫治疗基因检测的公司并不多，裕策生物可谓先行者，发展步伐基本上可以说与国外同步，也是国内首家以肿瘤精准免疫治疗为核心的基因检测和大数据分析公司。彼时国内基因检测公司的业务大多集中在靶向检测领域，距离免疫治疗被评为“2013年SCIENCE十大突破之首”的时间也才过去没多久。当时我们就在提倡和推动肿瘤免疫治疗的基因检测，但是毕竟是非常新的领域，不像现在，市场已经被教育的很好，在当时，医生不了解、不认同，投资人不熟悉，各种质疑的声音都有，庆幸的是，我们在当时坚持了下来，所有遇到的困难并没有阻挡我们向前的脚步，最终我们也成功研发出了针对免疫治疗疗效预测的产品YuceOne™系列。
【基因慧】 免疫治疗近年来陆续取得一系列技术和产业突破，FDA批准PD-1抗体Keytruda成为首款“广谱抗癌药”，首款CAR-T疗法Kymriah 在美上市等。免疫治疗逐渐从技术概念落地临床实践。针对近年来处于风口的面肿瘤免疫疗法，您是如何看待的？
【高志博】 从1893年Coley意外发现“Coley毒素”能杀死肿瘤，到科学界普遍认可肿瘤免疫治疗，经历了一百多年的时间，在这期间，理论研究和临床实验在不断的发展。而我们从始至终都看好肿瘤免疫治疗的医学前景，这也是我们深耕该领域的原因。目前来看，免疫治疗主要有两类，一种是过继性细胞治疗，而另一类是大名鼎鼎的免疫检查点抑制剂疗法，最著名的就是PD-1/PD-L1通路，通过免疫检查点抑制剂阻断PD-1与PD-L1之间的交流，激活自身的免疫系统杀死肿瘤。国际上，黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种肿瘤适应症也相应获得FDA批准，并逐步走向临床一线治疗。在疫苗方面，近期发表的基于neoantigen（也就是我们说的新生抗原）的个性化肿瘤疫苗在黑色素病人身上取得惊人的效果，所以这类进展也会给大家带来更大的信心。
【基因慧】 目前免疫治疗挑战有哪些，裕策生物在这方面做了哪些探索和努力？
【高志博】 免疫治疗不是最后的救命稻草，临床研究表明，对于晚期肿瘤患者而言，越早介入免疫治疗，临床获益甚至完全治愈的可能性就大很多，同时免疫治疗可能将取代化疗，成为最重要的辅助治疗手段。但是，免疫治疗也具有局限性，并不是所有病人都适合免疫治疗，有些患者会出现耐药，甚至会有明显的毒副作用。所以就需要在前期经过筛选，找出适合免疫治疗的患者群体，并且在治疗过程中进行动态监控，这是免疫治疗中的关键步骤。靶向治疗基因检测已经被临床广泛接受，裕策生物提供的针对肿瘤精准免疫治疗的基因检测，也将大放异彩。裕策生物已经推出国内首款指导肿瘤免疫治疗、靶向治疗、放化疗的综合性基因检测产品YuceOne™ Plus，以及国内首款基于多项指标系统评估免疫检查点抑制剂疗效的基因检测产品YuceOne™ ICIs。
但是肿瘤十分狡猾，发展出很多机制来逃避药物和免疫系统的杀伤作用，另一方面，我们对人体免疫系统的了解也还有限，反映到免疫治疗上，我们能看到的是，现在有非常多的biomarker被发现与药物疗效相关，但真正起关键作用的biomarker还比较少。目前FDA已经批准了PD-L1表达作为抗PD-1药物的伴随诊断，以及首个以dMMR/MSI-H基因型的不分癌种的治疗，另外还有研究比较多的肿瘤突变负荷（TMB），其他在研究的biomarker还包括移码缺失、HLA杂合子缺失，甚至肠道菌群等等，裕策还考虑了耐药突变、假性进展、超进展等因素。如此多的预示指标，如何去准确预测ICIs的疗效？这里面要做的工作非常的多，在我们看来，需要一个综合性的评估模型，这也是我们在努力的方向。
【基因慧】 裕策生物在今年3月发起的“天梯计划”据称受到国内众多顶级肿瘤专家的支持响应，您能跟我们简单介绍下天梯计划吗？它的发布将解决哪些难题？
【高志博】 让精准诊疗普及每位肿瘤患者，一直是裕策生物的使命。当前肿瘤诊疗费用高昂，给予患者最需要的“精准”“个性化”的治疗方案，不仅关系到患者的健康，更关系到千千万万个家庭的后续生活质量。目前国内学术界、产业界的各个专家团队，已经开始使用基因组测序和大数据加速最新的癌症免疫疗法的技术的探索和积累，但也存在力量分散、标准不统一的问题，特别是该领域需要多学科交叉、多技术综合，早期更需要集中力量、统一标准。因此在2017年3月，我们联合了国内众多顶级肿瘤专家，共同发起了中国抗癌登月“天梯计划”。这个计划由中国工程院院士詹启敏担任专家顾问委员会主任委员，目前已有近四十位是我国首个专为肿瘤免疫治疗而发起的基因组合作计划，旨在利用基因检测和大数据分析，调动免疫系统抗击癌症能力，加速癌症治疗研究，实现治愈癌症的登月壮举，建设合作、互利、共赢的抗癌“天梯”。
通过“天梯计划”，我们希望到2020年实现“两库一标”的战略目标，即国内首个万人级别的3D肿瘤数据库，和国内首个专业全面、更新及时的肿瘤免疫知识库；以及建立国内首个开源、开放的肿瘤免疫治疗行业基因检测评测体系和标准。这也将为临床肿瘤治疗的科学家和医生提供辅助治疗决策，为药企开发药物提供可信靶点选择，加速最新的癌症免疫疗法，实现肿瘤防治的跨越突破。
而就在今年11月，誉衡基因也提出建立“万人肿瘤免疫方舟计划”也在探索建立中国人特有的肿瘤分层和免疫分层模型，从而更好地帮助患者精准用药以及预后判断；可以看的出，行业破局之势呼之欲出。
天梯计划发布会
【基因慧】 裕策生物可以说是肿瘤精准免疫治疗基因检测行业的先行者和领跑者，有了先发优势，裕策生物目前积累了哪些优势？未来又将如何保持这些优势呢？
【高志博】 我们知道，以抗PD-1药物为代表的免疫检查点抑制剂药物的治疗需要依赖患者自身的免疫系统发挥作用，免疫系统识别肿瘤需要能发现肿瘤上的特异性抗原（如新生抗原），打个比方的话就像是插在癌细胞上的红色小旗子，告诉免疫系统这是癌细胞，需要被清除。所以说，新生抗原是直接反映免疫治疗疗效的一个指标，裕策生物在肿瘤新生抗原的研究上，一直走在行业的最前沿，就在今年，我们成功加入了国际上专注于推进肿瘤新生抗原（neoantigen）研究和应用的组织——肿瘤新生抗原筛查联盟（the Tumor Epitope SeLection Alliance，TESLA），目前已经参与到联盟内有关新生抗原的项目合作。新TESLA联盟是由美国国家癌症中心（NCI）和帕克癌症免疫治疗研究所（PICI）联合纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）、MD安德森癌症中心等几家顶级医院共同成立，推动建立新生抗原检测的算法和标准。联盟的成员包括全球30对家顶级癌症研究中心，包含最近在《Nature》上发布两篇个体化肿瘤疫苗的公司：BioNTech和Neon。裕策生物是中国第一家加入该联盟并且通过联盟考核的公司。我们刚刚讲的肿瘤新生抗原的预测，是基于二代测序和生物信息的方法进行的，预测完以后还有个验证准确性的问题，很遗憾，目前国际上的预测准确性并不是很高，所以才有TESLA联盟来牵头做这个事，我们加入也是为了进一步完善自己的算法。因此，直接拿新生抗原作为预测免疫治疗疗效的指标，在临床上难度比较大，尤其是体外验证耗时更久，病人甚至可能等不到结果出来。因此，我们想到的一个解决办法就是，在肿瘤新生抗原预测的基础上，我们往前推一步，寻找与高质量新生抗原相关性较高的肿瘤突变入手，这也直接产生了我们的811基因检测panel，其中一个最核心的指标就是TMB，并且综合考虑了HLA配型，MHC-I、MHC-II亲和力预测等，也就是我们的YuceOne™ ICIs在这一点上，国内能做到的公司很少。
肿瘤新生抗原筛查联盟
【基因慧】 您如何看待行业的机会以及未来发展？
【高志博】 这里我简单的谈谈几点个人的看法和展望：
1）国内精准医疗领域发展迅猛，但是在精准用药方面还是相对滞后，同国外许多成熟产品相比在时间上已形成差距。精准医疗到最后还是回到有药可用，目前的情况是有了治疗方案以后，却没有对应的药物，我认为这是阻碍精准医疗发展的关键因素之一。
2）目前中国的新药研发以及免疫治疗方面与西方国家相比还有一定差距，这也给国内企业提供了非常大的机会，因此在一些新兴机会出现的时候，会有一些企业会为为了短暂的利益而做出一些破坏市场的行为，这是不科学不合理也不安全的，所以在此，我也希望行业从业者都能秉持初心，共同推动行业发展，共同抵制和避免一些违背法律和道德的产品出现，并做出虚假宣传，对行业发展造成阻碍。
3）同时中国肿瘤病人数量基数大，随着经济的发展，对新型治疗的接受度也越来越高，在健康医疗大的背景之下，随着更多的人才和其他资源的进入，前景非常好，期待肿瘤能早日成为一种慢性病，通过药物或者其他治疗方式能延长病人的生存期和提升病人的生存质量，这是大家所期待的理想状态，同时国家也在制定更多的政策来支持市场发展，市场推进政策的模式，因此是机遇也是挑战。
4）行业快速发展伴随测序行业而发展起来的，测序行业的上游测序和试剂都掌控在外国手上，没有太多议价能力，导致成本过高，同时因为病人接受能力的限制，按照合规的流程来进行操作，产品很难有空间来进行盈利，如果有一个强劲的竞争对手的出现可能会打破现在的僵局，从而产生降价机会
5）关于检测付费问题，国外目前此类检测基本实现商业保险付费，中国目前还是自费，致使普及率不高，如果这个问题能够解决，那么可期待的空间将会更大。
【编者后记】感谢高志博博士接受此次专访。从高博谈产品设计到肿瘤免疫治疗天梯计划的愿景，他保持了技术出身的匠心，选取了风口赛道，深耕细分领域，或许因此获得行业资源机会。同时，从行业市场现状和工业化技术来看，全息肿瘤样本的积累和大数据的价值挖掘将是摆在创业者面前的山丘。这需要产业和科研临床方更务实地协作以及投资者的耐心。前景甚好，比肩共进，不忘初心。
注：以上信息仅代表嘉宾观点，不代表基因慧立场。仅供参考。欢迎参与。联系我们：info@genonet.cn，400-088-7466
记者：丁慧 | 编者：尘灰
校对：Cindy | 审核：芒果
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