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老五届丨蔡绍佩：我参与研发的新药上市了，此生心愿足矣
原题
药 物 研 发
——我的职场生涯
作者：蔡绍佩
（复旦大学化学系62级）
2012年8月2日Gilead为我的退休举行Party，事先没让我知道，进门时惊喜的一瞬间
2012年8月，我决定从Gilead Sciences Co 退休，告别了为之贡献了32年宝贵生命的药物研究工作，回到家中开始享受退休生活。对过去的岁月回忆，成了我日常生活的一部分。
为我的退休专门订制的蛋糕
我的小学和中学都是是在上海渡过的。从小学开始我就一直梦想希望能在日后成为一名医生或研究制药的科学家。
1962年高考时，我本想报药学专业。可惜药学系设置在医学院，医学院所属的第二类院校中除了医学就是农、林专业，这些专业都和我的志向不符，只能报考第一类院校。那一年是建国以后第一次，也是唯一的一次不考虑家庭背景，只是以成绩来衡量。由于受经济形势的影响，大学招生收缩，录取率仅为24%左右，是文革前十七年录取率最低的一届。我很幸运地如愿考上了复旦大学化学系，为日后从事药物研发事业迈出关键的了第一步。
入学后，在登辉堂举行的新生欢迎会上，副校长苏步青教授作了讲话。他讲述自己在年轻时如何艰苦学习，做了大量的微积分题，以及后来取得学业上成就的故事。勉励我们这些新鲜学子，希望我们能在大学期间扎扎实实地学习，为未来攀登科学高峰打下基础。苏步青教授的这些话成为了我日后在科学道路上探索的启蒙教育，至今依稀在我耳边回响。苏教授在会上还很高兴地说：“你们是历届入学新生中年龄最小的一届，平均年龄才17.2岁......”满意之情溢于言表，对我们寄予厚望。
我们这一届日后的表现也确实不负前辈的期望，出现了一位科学院院士，一位工程院院士，以及多位教授、副教授。试想如果没有文革，如果历史能正确对待知识、对待知识份子，如果......我们同辈中将会出现更多的栋梁之才。由于后来的社教运动和文革，大大地改变了同学们的命运，这是后话。但无论如何，在复旦6年中，有3年的正规课堂和实验室教学使我们学到了广泛的科学知识，严谨的实验技巧，这些财富使我们终生受益。
1968年，在延误了一年之后，终于盼到了毕业分配。9月，我满腔热情地赶到铁道部北京南口机车车辆机械工厂报到。人事处经办人员给我的欢迎词却是：“哦！你是学化学的，我们这儿不需要。”犹如被当头泼了一盆冷水。
我和大部分新来的大学生一起，被放到了工厂食堂劳动。8个月以后，可能是“塑料”这2个字让人联想起化学的缘故，我被分配到翻砂车间的塑料模型组。
在那儿，用环氧树脂把玻璃纤维布粘合在一起做成塑料模型用于翻砂造型。工作中我发现把玻璃布结合在一起的粘合剂（环氧树脂与增塑剂邻苯二甲酸二乙脂以及胺类固化剂的混合物）的固化速度一直不稳定，有时候在我们用到一半时它就发热、发泡固化了，产品表面会出现不少气泡需要费时修补。不但浪费了人力物力，而且操作起来手忙脚乱严重影响产品质量。
固化剂是由一位上过中专的退伍军人从乙二胺制备的。反应的后处理是把反应的混合物蒸去三分之一，余下的部分就直接用来作为固化剂。从一个化学系学生的角度来考虑，这似乎不怎么太合乎逻辑。我提议能否让我来试试。获准以后，我把反应条件改得比较温和，达到了减少反应混合物中高沸点多取代胺类杂质的含量的目的。反应的后处理也改成用分馏柱分出低沸点馏分。然后，按沸点收集中间较纯的主要馏分作为常规的固化剂。
这样收集出来的固化剂，一般混合后可以放置2-3个小时不会固化。留下了足够的时间，操作工能够从容且高质量地生产出基本上没有缺陷的塑料模型。大大地改进了工作条件和产品质量。那些蒸馏后余留下的母液含有多取代胺衍生物，也没有浪费，可以用来做快速发泡时的凝固剂。产量、质量都得到了提高。
组内下放劳动的梁树文工程师就说：“小蔡，你的这项改良在以前就可以算是一项技术革新了，会有奖励的。”小试牛刀，略有斩获。尽管没有奖励，但能运用所学到的知识还是很高兴的。
现在想起来，当时做实验时在堆满有机试剂和溶剂的车间楼上的小屋内，既没有通风设备也没有消防器具，用明火加热做实验，还真是有点初生牛犊不怕虎，有点一不怕苦、二不怕死的精神。放到现在，我是无论如何也不会这么做了。当时如果万一发生不测，被上纲上线到阶级斗争上，我的人生恐怕就要从另一个角度来写了。
1970年代在南口机车车辆机械工厂中心实验室。工作在金相显微镜上
1973年，为了落实知识分子政策，我调入了工厂的中心实验室。但是分配给我的工作是做物理试验：拉力、金相测试，从未让我接触化学分析。期间，我把从德国买来的金相显微镜的英文说明书翻译成中文，用以组装、调试和使用仪器，也算是用了一点所学知识。
12的年工厂工作与化学专业毫不相关。日复一日、年复一年让我日趋悲观。总以为今生可能就此与科研无缘。1978年，国家开始恢复高考和招考研究生。以我对自己的评估，始终不认为自己是当研究生这块料，虽然有些心动，但没有行动。直到大学同学以及挚友，王凯雄来信告诉我，他已经在1979年进入杭州大学读研，鼓励我也争取一下。朋友的提醒和鼓励经常是一份十分珍贵的礼物，起了关键的作用。我参加了1980年的研究生考试。
同年9月，从复旦毕业12年后，我回到了上海，回到了这个我曾生活了22年的故乡，回到了我日益年迈的父母身边。中科院上海有机化学研究所——中国有机化学的最高殿堂，我有幸成为它80届8位研究生中的一员，跟随屠传忠研究员从事糖化学的研究。
大学同年级的冯同学和戴同学他们早在1978年就已考入有机所的研究生班，老同学能在这里重聚可以说是缘分吧。现在戴同学在上海，希望他生活幸福。冯同学在美国，几年前，曾听我系68届、也与我一起在有机所的刘同学讲，冯同学和她一起在默克公司工作。
经过3年的刻苦课堂学习和实验室研究，1983年，我顺利获得了硕士学位。因为学习，家庭、孩子无法兼顾，我放弃了拜汪猷先生为师继续攻读博士生的机会，选择了留在有机所工作（塞翁失马，焉知非福，后来在美国求职因为不是博士，所以择业的机会就比较多）。
之后，我又跟随陆仁荣研究员工作了3年多，在他的指导下从事镇痛中草药华陀豆有效成分的提取和结构鉴定。一年内顺利地分离出了两个新的生物碱，并用质子、碳13同位素核磁共振，质谱和X-光衍射作出了结构鉴定。1985年，在上海举行的国际药用天然产物有机化学研讨会（IUPAC）的分组会议上，我报告了这项成果。
1985年上海IUPAC 会议上作学术报告
大会结束后不久，我加入到了惠永正教授的小组，继续从事与糖化学有关的研究。1987-1988年，为适应国内对Phospholipid（磷脂，当时国内没有供应，都要从国外进口）的需求，我们小组在实验室把它们合成了出来。然后，无偿地转让给无锡郊区的一个校办工厂一起合作生产，由我们最后把关鉴定，提供给国内科研机构。一克磷脂当时从国外购买不但要申请外汇（这是在上世纪八十年代），每克价格平均要300多美元。我们自己产的售价只要300多元人民币，填补了一个空缺。
1980年代，住房问题是个难题。研究所的政策是优先照顾海归人员。当时的有机所党委副书记明确地告诉我，我不在他们考虑的范围之内，一点商量的余地都没有。看来留在国内再努力工作，再多作贡献也无助于问题的解决，相反，只要出国转一圈再回来就不一样了。我不得不作出了赴美的决定（我是80届8位同学中倒数第二个出国的，另一位是军人受到限制）。
1989年10月17日，我离开上海，远赴位于西雅图华盛顿大学的The Biomembrane Institute （简称 Biomembrane）做访问学者。我的航班是美国联合航空公司由上海经东京飞往西雅图。这是我第一次出国，即将面对的是完全陌生的环境，前途未卜，心中的忐忑是可想而知的。没有兴奋只有茫然。
到西雅图的那一天，是Tatsushi Toyokoni（丰国健）博士来机场接的我。1993年以前，他一直是我的小老板，我从他那儿学了不少化学合成的方法和理念，积累了经验，为以后进入制药界奠定了基础，很感谢他。
Biomembrane是一家属于University ofWashington的独立研究所。它的所长Sen-Itiroh Hakomori是个在学术界颇有名望的科学家。长久以来一直从事细胞表面糖脂识别和标记的研究。他认为，细胞表面糖蛋白上糖链的结构异变可能是导致癌变的原因之一，一直力图用实验来证明这一理论。他还是著名的糖全甲基化反应的发明人，这个反应以他的名字被命名为Hakomori 反应。
我4年的实验室工作涉及了许多不同方面的课题。其中最引以为自豪的是用碳取代海藻糖（Fucose）糖环上的氧原子，合成了自然界不存在的类似海藻糖的新型六员碳环化合物，并保持了它原有的全部手性中心。随后的生物试验也验证了它具有能代替海藻糖形成磷酸脂（GDP-Fucose）的生物活性，成为Hakomori理论证明的有力工具，有关工作发表在了美国化学学会的有机化学杂志上（The Journal of Organic Chemistry，1992， Vol. 57, p.6693-6696)。这项研究成果成了我日后两次寻找工作时所作研究报告的内容，广泛得到好评。
我在美国的环保第一课也是在Biomembrane开始的。在上海有机所工作时，废溶剂是集中收集起来处理的，但是废水却倒入下水道排放未经任何处理。来美时，刚开始我还是按照老习惯把废水倒入水槽中，同事Barbara就马上对我讲：“你不能这么做！这些水进入下水道后，会进入我们的海湾，使饮水系统产生污染。”他给我上了非常有用的环保第一课。在后来的工作中，我发现工业系统对废溶剂、废水处理的控制更为严格。环境保护要从每一个人做起。
研究所的工作，包括以前在上海有机所的工作都很有意思，但它注重的是理论上的探讨，不是真正意义上的药物研究，我在等待机会的到来。1993年与Biomembrane 同一栋楼里，成立了一个新的药物公司Pathogenesis Co.（简称 Patho.）。这也许是我进入制药公司的机会。我递送了简历并与化学组总监比尔·贝克（Bill Baker）面谈, 他当天就同意接受我加入Patho。
Hakomori知道之后很是不快，他动员了所内好几个人以及他本人与我谈话来挽留我，提出包括增加工资等不少允诺。他还找比尔谈话试图阻止我加入Patho.，不过这一切均已为时太晚。为了能真正从事我所向往的药物研究，虽然觉得对Hakomori有些遗憾，还是信守了对比尔的承诺。
离开Biomembrane的时候，Hakomori博士还是很客气地为我开了欢送会，并且送了我一本介绍西雅图的画册。上面有所内全体人员的签名。这种殊荣只有从日本来的博士后完成研究工作返回日本时才有。
TheBiomembrane Institute，与Hakomori 在一起
我在上海有机所和Biomembrane所从事的工作，都不是以最终发展成一个能在临床上应用的成药为目的的，所以严格地讲不是药物公司。Patho. 则是以研发新药为主，从事的是研究治疗呼吸道疾病的新药。1994年秋季，比尔把研发咪唑（imidazole）类抗结核病新药的课题交给了我。三个月内，我设计出了合成路线，并且在感恩节前找到了第一个在实验室显示出活性的化合物。根据题目的进程，Bill增加了人手，一起研制。在3年时间内共合成了100多个化合物，筛选并确定了化合物 PA-824作为具有抑制抗药性结核杆菌的候选药物。1998年，专利申请得到了批准。
目前，此药正在进行二期临床试验，极有希望成为以一种组合药物形式出现的新药，用来对付抗药性结核病。1997年，我也由一个硕士资历的研究人员（research associate）晋升到了博士级别的科学家（scientist）。
2000年10月，Chiron买下了Patho.。原Patho.公司的高层在不到半年的时间全部被解雇，其它部门也先后被取消，最后只剩下了化学组，转化成Chiron 所缺的工艺化学研发部。这对我来说是一个全新的领域，一项新的挑战。
公司要求我们从事CHIR-258（一种多激酶抑制剂）的工艺改进。我被指派负责关键的第三步成环反应。经过无数次的试验，在一年中改变了反应用的碱、溶剂、温度条件以及反应的后处理等涉及几乎全部的反应条件，把它的产率由原始的10-30%，提高到80%以上，生产成本大大降低。充分体现了工艺化学之魅力所在。
2005年Chiron， Seattle 的办公室内
由于全组的共同努力，整个工作得到了同业专家的好评。它的结果发表在2006年的Chimia 上（ 60卷，第9期，584-592页 ）。我从药物研究到工艺改进以及GMP大规模生产有了全面的掌握。2004年被升迁到了scientist II。作为项目的负责人，我准备了技术转让文档，并和QC、QA、合同工厂合作生产了200多公斤符合GMP标准的CHIR-258，为一期临床试验作了准备。
2006年6月，诺华（Novartis）买下了Chiron。当即关闭了西雅图的部门，我失业了。这是我来美国以后第一次遇到这种情况，不知道怎么办才好。很幸运，3个月以后，我以61岁的高龄在东部德拉华州威尔明顿的 Incyte公司找到了一份工作。
Incyte是在默克-杜邦合办的制药公司基础上建立起来的，它的仪器设备十分先进。在那里工作了一年，合成了将近400个化合物，合成反应的涉及面极广。最高时一个星期合成了超过40个新化合物。这些成绩，均是拜这些先进仪器所赐。
化学合成做一个反应也许只要几个小时，或者几天，但是要把所需的产物分离出来，会费时费工，几天、甚至几个星期都有可能。它的高压液相层析分离仪、高压液相-质谱联合层析分离仪和其它各类仪器利用率极高，日夜24小时不停地运转。把分离工作简单化了。
我参与的JAK-2 题目组所研发的新药Ruxolitinib在我离开后已经成功上市。它用来医治 myelofibrosis （一种罕见的血癌）。今后它还将会应用到其它的癌症领域。
2007年8月，原来我在Patho. 的上司比尔（Bill Baker）联系到我，要我加入Gilead Sciences Co.（西雅图）他的团队。10月，我再次回到西雅图，比尔已经是该公司的副总裁。我在他的手下从事慢性阻塞性肺病（COPD）药物的研究，主要研制上皮细胞钠通道阻滞剂（ENac Blocker）。试图通过它的应用来保持肺部细胞表层的水分，方便病人排痰。
题目完成后，又参加了用以治疗慢性淋巴细胞白血病的蛋白激酶抑制剂PI3K的药物研制。蛋白激酶抑制剂是一种酶抑制剂，它可以抑制一种或多种蛋白激酶的作用。蛋白激酶是用于添加磷酸盐（PO 4）基团到蛋白质或其他有机分子的酶，通常是加到丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸等氨基酸上。蛋白激酶可以按氨基酸再分类。磷酸化是某些癌症和炎症性疾病中的必要步骤。通过抑制蛋白激酶来达到抑制磷酸化，可以治疗这些疾病。因此，蛋白激酶抑制剂通常被用作药物。
现在的癌症药物开发很多是基于这一理论。数据库内已存有很多已知对激酶有效的化合物，市场上也有供应，大大方便了药物研制的初步计划。有些激酶已经有了它的晶体结构，使得药物的设计、筛选、以及改进都变得更有效且有其理论根据。目前该药已进入第三期临床试验，希望不久的将来会有一种新的抗癌药问世。
从1980年进入上海有机化学研究所开始了我的药物研发之路，到2012年退休有32年。我总共参与了17项专利发明的研究工作，涵盖了从抗菌、呼吸道疾病、炎症和癌症治疗药物等各个研究领域。在国内外各类主要杂志上发表了十几篇文章。
最近，在复旦0862平台的博客中拜读了我们诸多同学的人生经历，大家都取得了不少辉煌的成果。同学们都在这一生中，努力寻找机会来实现自己的梦想。
现在我已经远离职场，一切都成为过去。回顾在药物研发中度过的大半生，首先要感谢复旦大学对我的启蒙教育，加上后来在上海有机所自己的刻苦学习和实验室的严格训练。这些，都使我打下了坚实的基础，在以后的科研以及药物研发中发挥了重要的作用。虽然不敢奢谈什么成绩，但已尽了自己一份绵薄之力，为人类征服疾病作出了一丝努力。作为沧海人生中的一个匆匆过客，每个人都会留下属于自己的脚印，我也不例外。
谨以此短文向帮助过我的师长、同学、同事和朋友们，向我的母校——复旦大学，中科院上海有机所表示深深的感谢。
2013年8月完稿於西雅图
2019年6月修稿于休斯顿
后记：相隔25年以后，PA-824在2019年6月6日获得美国FDA批准正式成为治疗多种药物抗药性结核杆菌的药物，药名为Pretomanid 。它将和Bedaquiline and Linezolid 一起，用于治疗被对多种药物具有抗药性的结核杆菌感染病患。
回首人的一生，有几个能如愿地实现儿时的梦想，并且成功地参与一个新药的初始研发，直至上市，为人类的健康事业尽力？足矣！
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