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孤独的证据，难以挽救孤独症的孩子
The following article is from 返朴 Author 小叶
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许多孤独症儿童的家长花费了极大的心血，多年如一日地坚持为孩子做干预，改善孩子的心智状况。有些人效果好，有些人效果一般，一切仿佛是命运的安排。他们不知道，所有这些疗法，都尚未得到严格临床证据的支持。
二十年前，Andrew Whitehouse还是一名言语治疗师，他不记得自己接诊过多少名特殊的小患者，但他们有一个共同的名字——星星的孩子。因为这些孩子们罹患的疾病与大脑发育相关，不懂社交，难以沟通，犹如受困于孤独的星球。经过多年的科学普及，如今大多数人都已听说过这种名为“孤独症”的疾病，专业上称为孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder）。据世界卫生组织统计，全球大约每100名儿童中就有一名孤独症患者[1]。
Whitehouse发现，许多忧心忡忡的家长不惜重金尝试各种疗法，其中有些甚至尚未得到科学验证。有的家庭节衣缩食，只为让孩子用上号称能够“重新连线大脑”的机器[2]。但实际上，所谓的机器除了会哔哔叫，并没有真正的疗效。
如今，拥有丰富诊疗经验的Whitehouse已是西澳大利亚大学（University of Western Australis）的孤独症研究教授，同时也是Telethon儿童研究所（Telethon Kids Institute）的孤独症研究项目主任。多年来，Whitehouse带领团队展开随机对照临床试验，从患者及家属、科研、医疗实践等各方面深入孤独症领域，因为他心中始终压着一个沉重的问题：在这一领域内，尤其是孤独症干预的研究领域，科学家、医生以及医疗实践系统的制定者所接受、甚至期待的临床证据标准要远低于其他研究领域。而这一问题牵涉甚广，不仅家庭要承受患者生命安全的风险，还会有更多情绪问题、经济风险和机会成本等风险[2]。
为此，他带领团队，从汇总先前的学术文献入手，考察临床实践中广为流行的孤独症干预手段研究，审视其中科学证据的可靠程度。2020年11月，团队发表了《儿童孤独症谱系障碍干预手段：研究证据综合》（Interventions for children on the autism spectrum: A synthesis of research evidence）报告[3]，结论显示：临床使用的孤独症干预疗法极少存在坚实科学证据的支持。这一否定性的结论瞬间引爆学界，一大批临床医师、治疗供应商以及专业机构在数周之内纷纷采取行动，或威胁起诉Whitehouse，或向其雇主投诉，更有甚者还骚扰Whitehouse的家人，威胁他们的人身安全。Whitehouse从未想到，一份科研报告竟然会令自己、家人和同事陷入险境。
然而，不只有Whitehouse团队的分析得出这样的结论。2020年，《心理学公报》（Psychological Bulletin）发表了一项针对0-8岁孤独症孩子的干预疗法荟萃分析（简称AIM 项目）[4]，来自美国德克萨斯大学（University of Texas）的特殊教育助理教授Micheal Sandbank率团队跟踪了7种最流行的、据称有效的孤独症早期干预疗法研究，结果发现，如果不考虑研究质量指标，只有3种疗法（行为干预、发展干预和自发发展行为干预（NDBI））表现出显著的积极效果。但若严格考虑研究标准——即是否为随机对照试验，研究结果是否存在偏倚检测（detection bias）——那么所有疗法均无效（统计上效果不显著）。不过，Sandbank本人指出，尽管分析结果不理想，但这并不表示我们要放弃所有这些干预手段[5]。
其实，这两份报告都可以归结到同一个关键问题：为什么孤独症干预研究的高质量证据如此匮乏？
研究方法之争：个案研究VS随机对照试验
孤独症干预科学的发展可以追溯至上世纪七八十年代，当时一些别具突破性的临床研究样本规模小，统计方面也存在漏洞。此处不得不提孤独症领域内行为分析和干预的先驱人物：挪威裔美国心理学家Ole Ivar Løvaas。
从六十年代中期开始，Løvaas已经尝试使用应用行为分析（Applied Behavior Analysis，简称ABA）建立干预疗法，通过一对一教授孤独症儿童语言，打破孤独症的其他核心壁垒，发展玩耍和自救等能力[6]。1987年，Løvaas发表了题为《孤独症幼童中的行为治疗和正常智力功能》（Behavioral Treatment and Normal Intellectual Functioning in Young Children with Autism）的突破性研究[7]，文章指出，经过早期密集的ABA干预治疗，47%的受试儿童（n=19）成功恢复正常智力和教育功能，与健康的同龄人没有差别。而作为对照组的孤独症受试儿童（n=40）中，只有2%的人恢复到正常水平。自此，人们开始相信，可以通过教导让孤独症儿童最终独立生活学习。Løvaas也被誉为“ABA之父”，他积极传播ABA疗法，鼓舞很多学生和同行投身孤独症干预研究，后来很多新型疗法的出现都建立在ABA干预的基础上。
可以说，Løvaas的ABA研究具备“准试验性”的创新性，但也有一定局限，一个是样本规模小；另外，在研究过程中，受试儿童并非随机分组。他的做法有当时的时代背景：与Løvaas同一时代的心理学研究主要遵循“个案研究”（Single-case）的设计原则，也就是说，个案研究缺少正规的对照组，受试者本身既是实验组也是对照组。
其实，到八十年代，医学临床研究已广泛接受如今的黄金实验标准——随机对照实验（Randomized controlled trial），但兼顾心理学和医学的孤独症干预研究要跟上其他学科的步伐仍相当费力。英国曼彻斯特大学（University of Manchester）的儿童与青少年精神病学教授Jonathan Green提出，从一开始，一些研究人员就认为，面对如此复杂的孤独症，RCT既不符合伦理，也不具可行性。这样的心态助长了领域内大家对低标准研究证据的默认态度[8]。
在上文提到的Sandbank主持的AIM项目中，研究人员统计分析的ABA干预疗法研究仅有不到三分之一采用了随机对照设计，更不要提美国临床医生所阅读的大部分报告都是个案研究。2021年，美国国家孤独症证据和实践交流中心（NCAEP）的报告称[9]，综合分析了972篇文章后，发现有28种医疗实践是基于证据支持的，包扩许多行为干预疗法，但其中85%的研究都是个案研究。另外，2015年美国国家标准报告（NSP）确认了14种针对孤独症儿童、青少年和青年人的有效干预疗法[10]，同样地，其中73%援引的研究属于个案研究。
诚然，在现代心理学发展过程中，个案研究方法有助于深入观察和研究某一个或某一小群受试对象，从而发现某些行为、病症和心理现象产生的原因，观察其临床发展和变化，帮助研究人员建立理论。但在临床治疗研究中，个案研究的缺点也相当明显。首先，由于案例过少，研究结果若要推广至更普遍的通用结论时，必须再三谨慎。其次，个案研究不一定能揭示因果性。最后，个案研究并不适合跟踪长期发展变化，而这点恰恰是密集型干预疗法关注的重点。所谓密集型干预疗法，是一种针对0至9岁自闭症儿童的传统治疗手段，需每周25小时至40小时，从一对一课堂学习到日常生活，时时刻刻采取干预机制，整个过程坚持两到三年。尽管人力和时间成本巨大，康复效果却非立竿见影，需要长期跟踪。而学界目前仍缺乏高质量的研究证明其真正效果。Sandbank指出，虽然个案研究能够帮助研究人员检验特定治疗手段的变化（例如学校中的常规课堂学习），但是“我们不能基于个案研究来提供通用治疗建议。”[8]
众所周知，未经充分验证的疗法可能造成严重的实质性危害，因此现代医学临床试验非常强调验证方法是否可靠[11] 。Whitehouse认为，维持低质量证据的现状会将孤独症干预疗法的发展推入危险边缘，这也是他积极在领域内推动随机对照研究的初衷。
利益冲突遍布
除了研究理论和方法的冲突，相互纠缠的利益冲突也是孤独症干预领域内潜藏一大危机，正是这股强大的力量在顽固压制着数据标准的提升。
在美国，孤独症治疗体系构建了价值数十亿美元的产业，这很大程度上要归功于全国保险授权和资助ABA干预供应商的金融公司。孤独症治疗的商业化增加了医疗护理可及性，但也可能损害高质量研究证据的重要地位。毕竟，私营企业追求利润，而在利润和良好医疗实践的博弈中，利润总是获胜的一方。[8]
除了商业化带来的问题之外，参与研究证据评估的研究员可能身兼多职，其背后相关科研机构立场亦不容忽视。利益冲突（competing interest）可能会妨害评估的公正性。例如，发表ABA研究的《应用行为分析期刊》（Journal of Applied Behavior Analysis），其编委会成员大多是委员会认证的分析师，他们都接受过ABA资格培训，那么他们就天然倾向于支持ABA干预，对论文的评估就可能出现偏差。
另外，许多ABA分析师也参与国家标准报告的撰写，顺理成章地将ABA疗法列入标准的“既定干预疗法”清单。同时，在全美提供ABA干预疗法服务的非营利性机构May研究所（May Institute）也是国家标准报告的基金赞助方之一。虽然分析师和研究所的贡献都陈列在报告中，但其中暗藏的利益冲突却只字未提，毕竟那个年代评估议程中严格询问利益冲突并非常规操作。虽不是说一定要将ABA分析师们的实践排除在外，但说明利益冲突能让他人更公平地审视研究证据。
此外，利益冲突还涉及到研究人员本人的双重角色，评审孤独症干预研究的人同时也可能是某一疗法的创建者。而在公开发表的研究中，却鲜少提及这一身份重叠情况。加州大学（University of California）的人类发育和心理学教授Connie Kasari对此评价说：“研究人员经常没什么动力走出自己的‘孤岛’，不愿意独立验证或与他人合作共同验证干预疗法。归根到底还是钱的问题。”[8]
孤独症疗法的未来发展趋势
孤独症领域的发展还不满一个世纪，但目前已需要超越历史遗留下来的观念和方法。不少科学家正致力于推进这一领域往更多维的方向发展，大家对未来仍抱着乐观的态度。
首先，关于试验方法论问题，孤独症研究已有转向随机对照道路的趋势。据统计，如今随机对照研究的数量从2000年的2项攀升至2018年的48项，其中大部分出现在2010年之后，仅有12.5%的研究存在偏倚风险且风险较低。[12]
其次，孤独症干预研究需要超越在对照组内只验证单个干预疗法的操作，转而针对多种干预疗法进行比较。最终目的是让医师能向患者家庭罗列不同疗法的优缺点，这样才能做出有利于患者的明智选择。例如，2021年发表在《儿童与青少年精神病学》（Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry）上的一项研究对比了ABA干预疗法和早期介入丹佛模式（ESDM）的疗效[13]，后者主要针对1至3岁孤独症幼儿，可延伸至4到5岁儿童的综合干预体系，以游戏作为干预框架，注重情感互动和社交动机的建立，强调自然情景下教学和家庭干预模式[14]。结果发现，两者疗效不相上下。其实，如果能出现更多像这样的研究，就能帮助专业人士及时了解哪些干预疗法能够以最少的时间和经济成本获得最佳疗效。但目前这类研究还是太少了。
除了比较多个疗法的疗效之外，不同干预疗法的应用顺序也值得探讨。美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）的人类发育和心理学教授Connie Kasari带领团队研发了基于游戏的自然干预疗法JASPER，她就对比了将JASPER应用在ABA干预之前和之后的效果，对一些儿童来说，先接受结构化的ABA干预方法效果会更好，而另一些的情况则恰好相反。这样的序列性多重分配随机试验将有助于为个体制定个性化治疗策略。
对研究人员而言，Sandbank建议勇于打破通过个案验证自己干预疗法这一传统模式，前文列举种种也已说明可以从多个角度设计实验方案，做到以独立复现干预效果为优先目的。虽然这样的研究结果可能不如原始研究那么理想，但“我们必须无惧任何发现结果。”[8]同时，研究人员应时刻不忘自己有义务展开高质量的科研工作，而不是将责任推卸给其他方面。
最后，若要切实推进孤独症干预研究，科学监管也需要自上而下的改变。许多孤独症期刊需要收紧自己论文发表的标准，而且也需要更多基金赞助，以便激励科研人员展开成本更高、设计更复杂的试验，例如前文提到的Kasari设计的序列性多重分配随机试验。
本文开头所提到的两份报告（分别来自Whitehouse和Sandbank团队）已经将孤独症科学领域潜在的问题暴露于公众视线之中，虽然科研活动仍在吃力追赶医疗实践的脚步，而“整个领域才也刚刚开始获得高质量数据”[8]，但只有做些什么，我们才能拯救更多“星星的孩子”。
参考文献
[1] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/autism-spectrum-disorders[2] https://www.spectrumnews.org/opinion/beyond-the-bench-a-conversation-with-andrew-whitehouse/[3] https://www.autismcrc.com.au/interventions-evidence[4] https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2Fbul0000215[5] https://www.spectrumnews.org/news/studies-find-thin-evidence-for-early-autism-therapies/[6] http://thelovaascenter.com/about-us/dr-ivar-lovaas/[7] https://doi.apa.org/doiLanding?doi=10.1037%2F0022-006X.55.1.3[8] https://www.the-scientist.com/news-opinion/why-autism-therapies-have-an-evidence-problem-69916[9] https://link.springer.com/article/10.1007/s10803-020-04844-2[10] https://nationalautismcenter.org/national-standards-project/phase-2/significant-findings/[11] https://blog.sciencenet.cn/blog-279293-1254793.html[12] https://acamh.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jcpp.12828[13] https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0890856720313502[14] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7390010/#:~:text=%E6%97%A9%E6%9C%9F%E4%BB%8B%E5%85%A5%E4%B8%B9%E4%BD%9B%E6%A8%A1%E5%BC%8F%EF%BC%88Early,%E5%84%BF%E7%AB%A5%E7%9A%84%E7%BB%BC%E5%90%88%E5%B9%B2%E9%A2%84%E4%BD%93%E7%B3%BB%E3%80%82相关阅读
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