抗抑郁药起始治疗不依从，得不偿失！ | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请南京脑科医院 刘刚主任及上海市普陀区精神卫生中心 裘建萍主任，针对一项探讨SSRIs类抗抑郁药起始治疗不依从的后果的研究进行了点评。
抗抑郁药是抑郁障碍的主要治疗手段之一。然而，抗抑郁药治疗不依从在临床中十分常见：多达56%的患者在治疗开始后6个月内停药，甚至有大约6%-12%的患者在处方后完全没有用药，后一种现象被称为「起始治疗不依从」（initial medication non-adherence ，IMNA）。
既往研究显示，抗抑郁药治疗依从性不佳可直接及间接增加抑郁症的治疗成本，还可导致临床转归恶化。然而，目前尚无探讨起始治疗不依从对患者上述结局的影响。近期，西班牙的一组学者开展了一项研究，旨在评估SSRIs起始治疗不依从对抑郁症患者后续就诊及因病缺勤的影响。研究发表于Journal of Affective Disorders。
这是一项横跨3年的纵向回顾性注册队列研究（2011-2014），纳入了加泰罗尼亚公共卫生系统中以一种SSRI起始治疗的79,642名抑郁障碍患者，所有患者年龄16-65岁。研究者通过数据库收集了患者的起始治疗方案、就诊次数及因病缺勤次数，采用有序Logistic回归分析评估起始治疗不依从对治疗成本的影响。根据国际药物经济学及转归研究协会（ISPOR）建议，「起始治疗不依从」定义为处方一种新药后，当月或之后一个月（作为随访）内未按处方进行治疗。
患者的平均年龄为46岁，69%为女性。随访3年后，SSRI起始治疗不依从的发生率达14.71%（n=11,716）。
起始治疗不依从的患者于全科医师（GP）处就诊次数更少（OR=0.82；95% CI=0.79-0.84），但因病缺勤的天数更多（OR=1.25；95% CI=1.20-1.31）。两组患者的专家门诊就诊次数无显著差异（OR=1.04；95% CI=0.99-1.08）。
表1 SSRI起始治疗依从与不依从患者在医疗资源利用及因病缺勤方面的差异（Aznar-Lou I, et al. 2017）
尽管SSRI起始治疗不依从者在全科医生处就诊的次数减少，看似节省了医疗资源，但却显著增加了因病缺勤的天数，提示健康状况的恶化，可谓得不偿失。反之，提高患者起始SSRI治疗的依从性则有可能减少缺勤发生，从而降低生产力损失。未来的研究应评估起始治疗不依从对医疗资源利用及长期成本的影响，还应开发用于减少起始治疗不依从现象的干预措施，并对其进行评估以证实其有效性。
文献索引：Aznar-Lou I, Iglesias-González M, Gil-Girbau M, et al. Impact of initial medication non-adherence to SSRIs on medical visits and sick leaves[J]. J Affect Disord. 2018 Jan 15;226:282-286.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
本研究主要从起始抗抑郁药物治疗不依从患者的就诊次数及因病缺勤次数等进行纵向回顾性的注册队列研究分析。该研究通过对比抑郁症患者起始抗抑郁药物治疗后依从患者和不依从患者的就诊次数及因病缺勤次数，探讨了抗抑郁药物起始治疗不依从对患者病情转归及疾病负担的影响，具有一定的指导意义。可惜的是，该研究没有对不同起始抗抑郁药物的起始治疗不依从进行对比，也没有对疾病的严重程度、病假原因等其他方面的干扰因素进行分层分析。如果进行更深入的研究，可能对于抑郁症的治疗管理有更大的指导意义。
在临床实践中，抑郁症治疗依从性差的现象十分常见，本文主要讨论的是抗抑郁药物起始治疗1月内治疗不依从情况，该研究将其定义为起始治疗不依从。随访3年后，结果发现抗抑郁药物起始治疗不依从的发生率为14.71%，与临床实践中起始抗抑郁药物治疗的中断现象接近，甚至可能更高。起始治疗不依从的患者就诊次数更少，但因病缺勤的天数更多，可能提示抗抑郁药物起始治疗不依从可能对患者社会功能产生损害，并增加疾病的负担。
其实，不仅是在抗抑郁药物起始治疗1月内存在治疗不依从，在治疗前就有各种不依从，原因包括患者家属对病情的认识不足或不接受，家庭经济情况差，疾病严重程度及社会偏见等都会导致治疗的不依从或不接受。此外，在症状缓解后抗抑郁药物不依从现象（>3月）也十分常见，主要原因有抗抑郁药物潜在的药物副反应、经济承受能力、全病程治疗认识不足或治疗不充分。
根据本研究研究结果及临床实践提示，抗抑郁药的治疗依从性问题十分常见，而且会影响患者长期预后，包括社会功能及增加疾病负担。因此，目前各大抑郁症治疗指南中均重视抑郁症状的全病程管理。其中，《中国抑郁障碍防治指南》（第二版）中建议，提高治疗依从性可从以下方面考虑：
1. 患者因素。抑郁症患者往往对疾病恢复的态度表现得过度悲观，在急性期抑郁症患者可能会缺乏动机，不能很好地依从治疗。另外，在抑郁症治疗过程中治疗效果不佳及药物不良反应也会影响治疗的依从性。因此，相应的鼓励患者严格坚持治疗示治疗成功的关键。患者可能会对治疗方式或药物选择有强烈的偏好，尤其当其家属曾有过治疗或用药体验时。处理得当的话，这些偏好可能增进治疗的依从性。在维持期，恢复正常的患者可能会低估治疗效果，过分强调治疗的负担或不良反应。精神科医生要认识到这些可能性，强调治疗的依从性对于成功治疗和预防的重要性，通过有效的沟通，消除患者对不良反应、治疗费用、时间安排冲突等因素的担忧，避免其影响治疗依从性。
2. 除了患者自身外，家属对抑郁症的治疗态度也会影响依从性。良好的家庭支持系统能够为患者提供安全舒适的环境，增进患者对治疗的乐观态度，协助患者坚持治疗，提高治疗的依从性。此外，家属可以将治疗过程中可能出现的问题及时反馈给医生，帮助医师及时掌握最新情况，及时调整一些可能的治疗方案。
3. 医师相关因素。医师严谨认真细致的工作态度，恰当的沟通方式和技巧，可以提高治疗的依从性。医师的专业水平会影响患者的依从性，经验丰富的医师能够对抑郁症治疗过程可能出现的问题有预见性，通过及时的告知和恰当的处理，提高治疗的依从性。
不同的治疗方法会导致患者治疗依从性的差异。例如，心理治疗的患者在面对恐惧或困难时，可能会出现焦虑情绪增加，降低患者对心理治疗的依从性，继而可能出现迟到或错过约定治疗的情况。讨论药物的常见不良反应是提高药物以依从性的关键，常见的可能不良反应有体重增加、认知迟钝、性功能障碍、镇静或疲乏等。注意以下事项可能提高药物治疗的依从性：1. 具体说明何时、如何用药；2. 建议设置提醒系统，如药盒、醒目的标志等；3. 在药物起效前的2-4周内，讨论药物治疗的必要性；4. 强调即使治疗有效了，坚持服药仍很重要；5. 商讨停止用药前咨询精神科医生的必要性；6. 让患者有机会表达对药物的认识；7. 解释如果出现可能的问题时如何应对。此外，简化用药方案、降低用药费用也可以增进用药的依从性。
抑郁症是一种危害严重的心理障碍。世界上约3.5亿人患有抑郁症，然而数据显示，只有5%的人表示会寻求专业机构或个人的帮助，而绝大部分人则选择默默忍受，或采用不恰当的应对手段。
我认为该研究是一项非常有趣的研究，结果与我的临床工作体验也是相符合的。目前药物治疗仍是抑郁症的基本治疗手段，规范用药是促进患者社会功能恢复、预防疾病复发的关键，而服药依从性是影响抑郁症复发和预后的关键因素。临床中确实有很多患者在就诊后未取药，或由于药物没有马上起效，对药物产生怀疑而很快停止服药；还有一些患者对药物副作用预期不足或无法耐受，服药依从性恶化，导致治疗失败。
通常影响病人服药依从性的因素很多，大致可分为以下四个方面：
1. 疾病自身因素 抑郁症属于慢性精神障碍，需长期治疗，对依从性提出了较高的要求。抑郁症患者常存在负性认知，内疚感和自罪感使其感觉自己不值得治疗。此外，抑郁症常伴有认知受损、动力不足等症状，也可在客观上导致忘记服药和不依从。
2. 医疗水平和医患关系 医生的专业水平较高时，更容易将疾病及其诊治计划向患者解释清楚，患者对医生的信任及对治疗的信心也会更强。
3. 患者因素 相当一部分抑郁症患者或多或少地存在病耻感，对于接受治疗存在负性情绪；病耻感越强，中断治疗的可能性越大。此外，患者对疾病及治疗药物可能存在误解，如认为抗抑郁药物具有「成瘾性」，这些认知误区也可能影响治疗依从性。
4. 药物因素 药物本身的疗效、服药次数、性状及药物不良反应等都是影响药物依从性的重要因素。
就抗抑郁药本身而言，疗效显然是影响依从性的因素之一，而起效速度也非常重要。患者都希望治疗能迅速起效，但大多数抗抑郁药至少需2～4周才能充分起效，很多门诊患者会因为短期未见到治疗反应而过早放弃治疗。此外，抗抑郁药的很多不良反应常发生在起效前，让患者感觉服药后状况反而更差，常导致患者的不依从。随着新型抗抑郁药物的不断出现，希望上述问题能够得到解决。
此外，医生在治疗开始前即向患者说明药物起效的时间，调整其治疗预期，以及告知可能出现的副作用，并提供足够的监测及心理支持，也有助于提高治疗的依从性。
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