课堂笔记 | 面向未来，迎着曙光—“一锤定音”的确证性临床试验

临床试验是药物开发过程中的关键环节，在中国医药创新不断发展的今天，临床试验的重要性体现得尤为重要。在7月的“药物研发的科学管理专业能力培养项目”模块七课程学习中，同学们对后期临床开发的重要意义、后期临床设计的适应症选择、统计考虑等有了更加系统深入的认识和理解。以终为始、以始为终，只有科学设计、规范实施、严格管理临床试验，才是保证新药成功开发的重中之重。

今天为大家分享来自首期班重庆华邦屈曦同学的学习思考。

撰稿：屈曦 同学

重庆华邦制药研发中心医学部临床室主任

药物研发的科学管理专业能力培养项目首期班体育委员

2006年毕业于重庆医科大学药学专业，从事临床研究工作近十年，参与并负责了多个项目的1到4期临床试验及BE试验，目前负责华邦临床研究团队的管理工作。性格热情开朗，作为研发管理一班的体育委员，组织并带动同学们积极参与课间游戏和聚会，给老师和同学们带来了很多欢笑与感动。

作为个人学员，非常荣幸能加入到亦弘商学院“药物研发的科学管理”课堂，此次已是我第九次的课程学习。上个月我们已经学习了早期探索性临床试验的实施与管理，此次课程讲授的是后期临床开发的确证性临床试验。确证性临床试验是整个临床研发投入最多，也是决定项目成败的关键阶段。四天课程里，老师们围绕后期临床研发的目标和总体策略、确证性临床试验方案设计与撰写、试验统计与分析方法、研究结果沟通与决策制定等内容展开精彩而烧脑的讲授，让我受益良多。

临床试验安全高速运行的四大要素

沈志华博士首当其冲带来了一个精彩的开场，他把临床试验比喻成一列小火车，需具备以下四项要素才能保障其启动和安全高速地运行。

• 受试者作为车厢里的乘客

• 由研究方案这个火车头引领着前进的方向

• 而数据和监查则是供给火车运行的燃料

• 由生物统计学所架设的轨道，确保火车在规定的路线上安全运行

“以终为始——后期临床研发的目标和总体策略”

牟骅博士再次强调了新药产品特征（TPP）和新药临床开发计划（CDP）的重要性，并且用案例分析了后期临床研发风险管控的关键点。在牟骅博士和沈志华博士和同学们交流讨论过程中，引导大家思考，使我意识到：后期临床研发的关键决策点在于Ⅱ期临床试验结束时，创新药的临床研究一定要抢进度，否则等其他药物上市后，就不能仅与标准治疗方案相比了，上市门槛会更高；非劣效设计是从疗效出发，在疗效不低于现有治疗疗效基础上，在安全性和依从性等方面有明显改善。

另外，通过苏岭博士的点拨，让我了解到首先要明确后期临床研发的目的，才能制定临床研发的内容、决策过程及要点。

“多中心临床的过程和项目管理”

多中心临床研究最大的挑战是保证方案执行、临床试验实际操作、各国法规监管的一致性。制定CDP时，应考虑清楚多中心临床研究的需求，从Ⅰ期临床研究开始，就需要考虑市场准入与药物报销规划。

临床试验是一个多维度的项目：

• 药物开发产业：临床试验需要考虑投入产出比。

• 伦理和科学：各国家对伦理的思考不一样，多中心的挑战难度大大增加。

• 法规监管：多中心临床研究很有可能面临各国监管机构对方案的挑战。

临床试验是回答一个科学问题，在人体上进行的科学“实验”。主要疗效指标需要考虑实际操作中非常多的细节问题，如不同国家、不同人群、不同肤色等等。

试验设计有如下一些要素：

• 试验的立题依据

• 研究人群选择（入排标准）

• 研究药物剂量和治疗方案（比如：一天2次vs每12h一次，在各国实际操作执行上容易有很大差异）

• 对照组选择

• 主要终点

• 次要终点

• 研究期限

• 样本量/统计学考量

• 研究随访计划和步骤

• ……

试验实施要素：计划、启动、执行、结束

实施计划非常重要，是项目成功的奠基石。没有详实的计划，就要随时准备当救火员。临床实操运营团队很重要，需要“如影随形”地参与到项目管理中。

时间（试验速度）、预算（所有成本，包括人力）和范围（设计步骤和目标病例数、国家中心数等）是方案实施过程中的“铁三角”原则。质量源于设计，所有的设计必须围绕质量来做。

国际多中心临床试验有一个隐秘的好处，可以调整“范围”，如病例数。某些国家（如拉美洲、中国）的研究者配合度和重视度很高，时间和病例数比较有保障。国际多中心临床试验涉及到的主要法规有：

• ICH E17： MRCT

• 我国CFDA推出《国际多中心药物临床试验指南（试行）》，自2015年3月1日起试行

• GCP：多区域、多中心，在设计过程、数据收集过程、伦理委员会审评过程，申办者面临诸多挑战。

MRCT重要的成功要素

• 科学客观数据支持的可行性评估：

  △试验设计和试验操作计划并行，随时同步化调整方案

  △对于不一致尽量调整

  △设定限额

  △风险预警和控制手段

• “标准”的统一

• 执行过程的不折不扣

• 风险评估和预警

• 临床研究队伍的专业化管理和培训

MRCT需要各方认同标准、严格操作、科学管理！

后期临床试验中统计分析考量

周怡洁博士和殷悦博士用两天半的时间给大家讲述了烧脑的后期临床试验中统计分析考量。她们分别从临床视角和统计视角为大家解析了后期临床试验方案设计中的要点，如何撰写和汇报临床试验报告内容，并从统计师角度为大家分享了如何合作准备分析、报告和提交。同时老师们为大家精心设计了多个小组练习，进行案例讨论和评判，指出试验方案设计和统计方法的不妥之处，并且每组抽选案例资料，模拟向监管部门报告和阐述研究结果，开展学员互评和老师点评。这样的模拟练习对大家理解课程的理论知识非常有帮助，理论与实践相结合，理解更加深刻。

结 语

四天的精彩课程让我对后期临床开发的评价和关键要素有了更加深刻的理解和认识，非常感谢学院的精心准备以及感谢老师们的讲授和分享。自从加入亦弘班级以来，就感觉自己一直在学习、进步，不仅通过每次的课程能收获丰富的精神食粮，更让我感慨的是认识了一群来自天南地北的良师益友，越来越珍惜大家在一起学习的日子，希望亦弘的同学情谊、师生情谊永久维系下去，这段经历将成为我人生中的宝贵财富。

敬请持续关注亦弘商学院“药物研发的科学管理”的精彩课堂！

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