行业 | 流式细胞仪市场生机勃勃，国内厂家仍然“大有可为”

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导语

流式细胞仪是细胞治疗领域中重要的研发依托。CAR-T作为目前最有前景也是最热门的肿瘤治疗方式之一。未来随着更多靶点的发现和作用机制的明晰，以及相关临床试验的开展，CAR-T在实体瘤中的应用将具有更广阔的发展前景。而CAR-T疗法产业链中，上游为流式细胞仪等设备和用于T细胞分选、转染等步骤的试剂。Luminex的首席财务官Harriss Currie估计：目前流式细胞术的全球科研和临床市场规模总计36亿美元左右，细胞治疗产业的发展和规范化将极大促进流式市场的增长速度。

一、生物实验室的“CT”

流式细胞术(FCM)对高速流动的鞘液下的细胞﹑粒子进行分选和分析的技术，这种细胞或粒子均是通过荧光标记的。其特点是检测快，非常快。每秒能测量上千至上万个细胞的多参数检测，被业内称作是生物实验室的“CT”。

FCM不仅能对细胞膜表面不同抗原同时进行荧光免疫标记，如淋巴细胞亚群：包括T淋巴细胞(CD3)、B淋巴细胞(CD19)、NK淋巴细胞(CD16+56)三大群的测定和白血病的诊断与分型；还可通过荧光化合物标记细胞特性，如Annexin V通过标记磷脂酰丝氨酸，检测出早期凋亡细胞。目前国内外主要采用4-10色标记FCM监测白血病患者。

FCM对核酸DNA/RNA进行PI或EB标记，可以区分正常细胞和坏死细胞或决定细胞周期; 对液体中的可溶性成分(如细胞液中的细胞因子，血液中的自身抗体等)进行分析，只要将液体中的可溶性成分结合到类似于细胞大小的颗粒上，再进行标记即可。

目前，流式细胞术已普遍应用于免疫学、血液学、肿瘤学、细胞生物学、细胞遗传学、生物化学等临床医学和基础医学研究领域。

二、FCM与CAR-T：新机遇，新挑战

CAR-T, 嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景也是最热门的肿瘤治疗方式之一。其中，美国是最早开展CAR-T临床实验的国家，2017年8月FDA宣布由诺华公司研发的第一个CAR-T细胞药物Kymriah （tisagenlecleucel） 批准上市，用于治疗高达25岁的患有难治性或复发的急性淋巴细胞性白血病（ALL）的患者。2017年10月，吉利德豪掷120亿美元收购的Kite公司旗下产品Yescarta获美国FDA批准，成第2款上市CAR-T疗法，用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治疗。

有报道表明：到2018年12月为止，2017年中国CAR-T临床研究项目数量为50个，与2016年相比增长13.6%，2018上半年项目数量达到31个。

CAR-T治疗包括从病人收集外周血单核细胞（PBMC），然后分离所需的T细胞亚群，通过基因改造产生工程CAR-T细胞，CAR-T细胞在体外大规模扩增后再回输到患者。在Kymriah的整个治疗过程中，CD19 CAR表达情况的检测是关键环节之一。目前，流式细胞术是CD19 CAR表达情况检测的最常用方法。不仅如此，流式细胞学在CAR-T制备、输注后监测、白血病淋巴瘤免疫表型及MRD监测上都有着重要的作用。

首先，吖啶橙AO和碘化丙啶PI是可以和细胞核核酸结合的荧光染料。AO可以穿透活细胞和死细胞对细胞核进行染色并发出绿色荧光，PI进入死细胞对细胞和进行染色并发出红色荧光。因此AO/PI为细胞核染料，可以准确区分活细胞与死细胞，而且可以排除杂质或者非特异细胞的干扰，进行精准的浓度活率检测。

其次，将GFP与目的基因融合表达，再结合流式细胞术，不仅可以衡量基因转染的效率，还可以用来分选表达GFP-目的基因的细胞。通过将绿色通道检测GFP荧光图像，区分阴性和阳性转染细胞。

三、市场格局

流式细胞仪的三大主要系统为液流系统；光学系统和电子系统。液流系统将细胞依序送到测量区；光学系统产生并收集荧光和散射等信号；电子系统负责将光学信号转化为电子信号并进行分析。目前市场上的流式细胞仪主要由国外厂家主导，主要是Beckman、BD、Thermofisher以及Countstar几家，国内较有竞争性的厂家是艾森生物（2018年被安捷伦收购）、苏州中生、深圳唯工生物等。迈瑞公司于2014年由其北京研究院推出了BriCyte E6系列流式细胞仪，之后业务重点已逐渐转向化学发光等业务。这些国产品牌凭借价格优势和政策支持获得了较高的二级及以下基层医疗机构市场份额，三级医院仍然以进口仪器为主。

1953年，贝克曼库尔特就推出了世界上第一台流式细胞仪;1973年，BD公司与美国斯坦福大学合作，推出了世界上第一台商用流式细胞仪FACSⅠ;相比之下，国内流式细胞仪的起步较晚，1979年，北京师范大学才引进了中国第一台流式细胞仪(FACS Ⅲ)。

四、仪器市场动作频繁

1. 安捷伦收购艾森生物

2018年9月25日安捷伦宣布，以2.5亿美元的现金收购国产流式细胞仪制造商——艾森生物(ACEA)。ACEA是一家拥有独特创新技术的国产流式细胞仪制造商，且流式细胞仪有CFDA证和CE-IVD证，将给安捷伦试剂合作伙伴业务带来了独特机会。

ACEA旗下主要有xCELLigence实时细胞分析(RTCA)仪器和NovoCyte流式细胞仪。xCELLigence可实现无标记，实时监测细胞增殖、记录细胞大小/形态变化、细胞底部附着质量和细胞侵袭/迁移。NovoCyte流式细胞仪产品最高配置达三激光十四个荧光检测通道。ACEA公司目前已经获批了70余个CFDA认证的配套试剂产品，包括淋巴细胞亚群分析、HLA-B27检测系统、白血病单色试剂、细胞因子检测试剂等，并持续进行研发以满足临床市场的需求。

2. Luminex收购默克的流式细胞仪产品组合

2019年1月，Luminex宣布，已完成其先前宣布的以总计7500万美元收购默克的流式细胞仪产品组合。这将为2019年的收入贡献4000万到5000万美元。Luminex表示，通过收购默克的Amnis和Guava品牌，这项交易扩大了它在生命科学研究中的领域，并将流式检测仪器扩展到细胞分析。Amnis包括一组适用于细胞分析的成像流式细胞仪，而Guava高性能流式细胞仪采用了微毛细管技术。

Luminex的首席财务官Harriss Currie表明，科研流式细胞仪的市场规模略高于16亿美元，并且每年以个位数增长。默克的流式细胞仪业务增长速度略高，他补充说，Luminex目前不涉及的临床流式细胞仪的市场规模约20亿美元，而且增长速度略高于10％。

3. 中生苏州自主研制的流式细胞仪

2018年5月，经中科院苏州医工所原研团队设计开发的“流式细胞仪”，成功取得医疗器械产品注册证！经过200多例临床试验，淋巴细胞分群结果与美国碧迪、贝克曼等国际著名公司同类产品相关性系数达到0.99。2019年1月，中生苏州自主研制的流式细胞仪已在吉大一院投入临床使用。

4. 深圳达科为与常州必达科合作推出Exflow

2019年2月18日，深圳市达科为与常州必达科生物在深圳市坪山区生物医药产业园正式签约：共同开发、合作推出Exflow品牌国产流式细胞仪产品。达科为公司起初是一个完全的国外产品代理公司，近几年自主生产病理诊断系列设备、细胞免疫学系列试剂产品和临床诊断试剂产品。Exflow设备目前具备双激光六色、双激光四色和单激光四色三个型号，双方约定继续投入已在进行开发的三激光和四激光配置的流式细胞仪的研发和生产进程；

总结

近些年中国流式细胞仪不仅数量和种类增加，也出现了不少自产的流式细胞仪，以双激光居多，都是分析型机器，还没有分选型仪器上市。相比全球流式市场多色普遍化，机型随应用领域细分化，机械化高通量等新特点，中国流式市场还存在很大空间：从2到4个颜色的应用上升到10多个甚至更多颜色，检测步骤更多的交给机器来完成实现自动化，减少操作误差，并提高检测效率和精度等。

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作者 刘玲玉  |  编辑 王卓逸  |  排版 墨非

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