行业 | 以“修”代“换”，二尖瓣介入修复器械未来可期

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一、二尖瓣反流：千万患者的常见病

二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常见的心脏瓣膜疾病。MR在总体人群发病率为1.7%，并随年龄增长，在大于75岁人群中达10%。据估计，仅在美国，就有410万例MR，其中167万需要手术治疗。在中国，MR也是最常见的瓣膜疾病，我国需要治疗的MR（≥3级）患者约为1000万。

正常瓣膜与病变瓣膜示意图（图片来源：网络）

心脏瓣膜是在不同心血管结构之间的关卡，只能朝某一个特定方向启闭，保证血液只能顺流，而不能倒流。二尖瓣是左心房和左心室之间的一个“单向阀门”，保证血液循环由左心房向左心室定向流动和通过一定的血流量。正常的二尖瓣关闭功能取决于瓣叶、瓣环、腱索、乳头肌、左心室这5个部分的完整结构和正常功能。这五个部分中的任一部分发生结构和功能的异常均可引起二尖瓣关闭不全。

天然腱索（图片来源：网络）

其中，天然腱索伸长或破裂，会造成心脏二尖瓣膜闭合不全，血液泄露出二尖瓣等情况，通常会随着时间推移而不断恶化，在患病初期无异常现象，后期则会引起多种并发症。轻度二尖瓣关闭不全，患者仅有轻微劳力性呼吸困难。重度二尖瓣关闭不全，患者将很快出现急性左心衰竭，甚至心源性休克。

药物治疗与外科手术治疗（图片来源：网络）

目前，治疗二尖瓣关闭不全主要有药物和手术治疗两种方法。临床研究显示，药物治疗只能改善MR患者症状，而不能延长患者生存或手术时机。对于二尖瓣关闭不全病情严重，出现血流动力学改变的需要进行手术治疗。外科瓣膜修复或置换术被认为是该疾病的标准治疗方法，已被证实能缓解患者的症状及延长其寿命。但外科手术风险较高，需要先暂停心脏功能，运用心肺转流或主动脉交叉阻断技术帮助人体短时间内正常运行。因此，多数患者因为心功能低下、合并症多、高龄等高危因素不适合外科手术而得不到有效治疗。

经导管二尖瓣介入治疗技术（图片来源：网络）

近十几年来，经导管二尖瓣介入治疗技术快速发展，为这些患者带来新希望。二尖瓣反流介入治疗技术可以分为两类：一类是经导管二尖瓣修复术（transcatheter mitral vakve repair, TMVR），另一类是经导管二尖瓣置入术（transcatheter mitral valve implantation, TMVI）。本文主要着眼于经导管二尖瓣修复（TMVR）。

二、经导管二尖瓣修复器械研究火热，产品各有千秋

TMVR按技术原理可以分为以下几类：

（1）经导管缘对缘“二尖瓣”修复术，以 MitraClip为代表；

（2）经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术（代表产品：Cardioband）及间接瓣环成形术；

（3）经导管二尖瓣人工腱索的植入（代表产品：NeoChord）；

（4）心室瓣环重构术（iCoapsys）。

虽然经导管二尖瓣技术产品繁多（50种以上），但大多数都是处于临床前阶段，部分产品进入临床试验后结果不佳未再跟进。目前欧洲CE认证只有MitraClip（Abbott）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards lifescience）及NeoChord（NeoChord）获得，而获得美国食物药物管理局（FDA）认证的只有MitraClip。

经导管二尖瓣修补装置（图片来源：网络）

① NeoChord DS1000（NeoChord Inc., St. Louis Park, MN, USA）

② CARILLON Mitral Contour System（Cardiac Dimensions Inc., Kirkland,WA, USA）

③ Cardioband（Edwards Lifesciences Corp., Irvine, CA, USA）

④The MitraClip（Abbott Vascular, Santa Clara, CA, USA）

⑤ IRIS（Millipede Inc., Santa Rosa, CA, USA）

⑥ Amend（ValCare Medical Ltd., Herzlyia Pituach, Israel）

⑦TSD-5（Harpoon Medical, Baltimore, MD, USA）

⑧ MISTRAL（Mitralix）

⑨ARTO（MVRx Inc., Belmont, CA）

⑩ Trans-Apical Segmented Reduction Annuloplasty（TASRA）（MitraSpan Inc., Belmont, MA, USA）

⑪ Mitra-Spacer（Cardiosolutions Inc., West Bridgewater, MA, USA）

1. 缘对缘“二尖瓣”修复MitraClip

MitraClip为经导管缘对缘“二尖瓣”修复术，截止2017年，全球已经开展50000余例MitraClip手术，许多中心已经积累较多的手术经验。相对于目前其他瓣膜技术（包括经导管主动脉瓣置换术），MitraClip最大优点就是安全性高，美国上市后研究中器械相关并发症发生率只有1.4%。MitraClip也是目前唯一在全世界得到广泛应用、商品化的二尖瓣介入治疗产品。

MitraClip公司标志及MitraClip System

（图片来源：网络）

2. 二尖瓣环成形Cardioband

Cardioband为经导管二尖瓣环成形术，包括直接瓣环成形术及间接瓣环成形术。Cardioband器械(Valtech Cardio, OrYehuda, Israel)是一种局部瓣膜成形环。通过静脉路入，穿刺房间隔从左心房达二尖瓣瓣环。术前应用计算机断层扫描（CT）评估瓣环尺寸，荧光镜检查指导传送导管。将该装置定位和放置在瓣环上，应用一系列可复位的螺丝将环形条带固定在瓣环。放置完后，在超声心动图指导下，将二次校准工具穿过导线重新缩短环形条带从而缩小瓣环的周长。其治疗的机制也是瓣环环缩，适合于继发性（功能性）MR。基于对Cardioband系统前景的看好，Edwards Lifesciences公司用6.9亿美元收购Cardioband系统。

Edwards生命科技Cardioband产品

（图片来源：Edwards生命科技官网）

3. 人工腱索NeoChord

NeoChord成立于2007年，总部位于美国明尼苏达州圣路易斯，是一家私营医疗技术公司，致力于改善退行性二尖瓣关闭不全（DMR）的微创修复术。近期NeoChord完成700万美元D轮融资，用于支持NeoChord公司研发人工腱索输送系统，帮助患有心血管疾病的患者进行心脏二尖瓣修复手术。

NeoChord公司标志

（图片来源：NeoChord官网）

NeoChord人造腱运送系统DS1000

（图片来源：NeoChord官网）

该公司的旗舰产品为人造腱运送系统DS1000。这是一种一次性手持式设备，可以通过患者肋骨之间的2至3英寸切口，在跳动的心脏上进行二尖瓣修复，无需心肺搭桥或主动脉阻隔。

NeoChord介入治疗程序示意图

（图片来源：NeoChord官网）

DS1000使用2D和3D回波引导，系统通过左心室的顶点引入并导航到二尖瓣。然后使用设备上的可扩张钳口抓住功能失调的二尖瓣小叶的脱垂部分，将人造腱索放置在二尖瓣小叶的脱垂节段的边缘上，通过对人工腱索施加渐进的张力来减少二尖瓣返流，并通过超声心动图实时确认，一旦二尖瓣返流减少到所需水平，就将人造腱索固定在心脏的顶点。在此过程中，手术医生通过光纤监视器中的实时反馈，精确调整放置弦的长度，减少和消除二尖瓣返流。

相比之下，传统二尖瓣修复手术需通过3至10英寸的胸部切口（胸骨切开术）进行，包括切开胸骨、打开胸腔并进行心脏搭桥。与传统手术相比，DS1000可大幅缩短手术时间。该设备于2012年12月获得CE市场许可，2016年5月获得美国食品和药物管理局（FDA）关键性试验ReChord试验的IDE批准。

NeoChord融资历程一览（图片来源：动脉网）

4. Carillon

Cardiac Dimensions于2018年宣布其完成B轮融资——3900万美元。该项融资主要用于 Carillon® Mitral Contour System的研发。CARILLON Mitral Contour System 包括植入物和输送系统。植入物两是一个类“桥状”器械，通过一个带状物将近端锚和远端锚连接在一起。植入物采用类似冠状窦型状，植入后能够减少二尖瓣环扩张，进而减少功能性二尖瓣反流（FMR）。植入物通过输送系统将植入物输送到病灶处。

Cardiac Dimensions公司标志

及CARILLON Mitral Contour System

（图片来源：网络）

Mitralign系统（图片来源：网络）

Mitralign系统通过外周动脉将可调弯鞘管送达左心室，通过射频导丝穿刺二尖瓣瓣叶交界处瓣环到达左房，沿射频导丝送入2个锚定垫片附着于瓣环上，通过收紧垫子之间的细绳可以拉近垫片进而缩紧二尖瓣瓣环，必要时可以重复上述步骤，收紧多处的瓣环。Mitralign系统于2016年2月获得欧洲CE认证。Mitralign治疗的机制是瓣环环缩，对瓣叶或腱索损坏的MR无效，所以它只适合于继发性（功能性）MR。

三、国内企业奋起直追，有望弯道超车

1. ValveClamp

捍宇医疗是一家心脏瓣膜介入医疗器械研发、生产和销售企业，成立于2016年12月。公司核心产品是二尖瓣介入器械ValveClamp，用于对二尖瓣返流疾病进行微创介入治疗。ValveClamp技术原理与MitraClip相同，是根据外科“缘对缘缝合”技术设计的。但相对MitraClip，ValveClamp，输送系统型号更小（14F，MitraClip 为24F），此外平均导管操作时间为36分钟，明显短于MitraClip(157分钟)、Mitralign（124分钟）、Cardioband（186分钟）及Neochord（120分钟）等几个国际上最成熟的二尖瓣修复器械。

2. MitralStitch

德诺医疗旗下杭州德晋医疗科技有限公司自主研发的MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修复系统采用经心尖路径微创修复二尖瓣反流，其最大亮点在于既可以实现单纯人工腱索植入术，又可以完成二尖瓣缘对缘（Edge to Edge）修复术，且前叶和后叶牵拉靠近的程度可调。与目前国际市场广为流行的Mitralclip系统相比，其应用范围更广， MitralStitchTM 既可被用于修复治疗器质性二尖瓣反流（DMR），又可被用于修复功能性二尖瓣反流(FMR)，属世界首创技术。相较Mitraclip系统必须经股动脉路径，MitralStitchTM 二尖瓣瓣膜修复系统经心尖路径使操作距离更短，器械可控性更强，且避免了Mitralclip使用过程中，穿刺房间隔到达手术部位所带来的潜在风险。

总结

二尖瓣反流（MR）是最常见的心脏瓣膜疾病。然而，一半患者因为心功能低下、合并症多、高龄等高危因素不适合外科手术而得不到有效治疗。近十几年来，经导管二尖瓣介入治疗技术快速发展，为这些患者带来新希望。

目前，市场上主流的介入型二尖瓣修复产品主要有5款，分别是：MitraClip（雅培）、Carrillon（Cardiac Dimensions）、Mitralign（Mitralign）、Cardioband（Edwards生命科技）及NeoChord（NeoChord）。这5款产品均获得欧洲CE认证，而获得美国食物药物管理局（FDA）认证的只有MitraClip。

面对如此蓝海市场，国内企业也在奋起直追，借助国内顶级的医疗资源，有望在二尖瓣修复器械领域实现弯道超车。

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作者 小鸣yy  |  编辑 王卓逸  |  排版 墨非

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