行业｜生物起搏器，让受伤的心自己动起来！

前言

严重的心率减慢会导致人体晕厥、猝死等，安装心脏起搏器是这类患者的主要治疗手段。心脏起搏器通过使用电击对心脏的肌肉做持续与规律的刺激，来维持心脏的持续跳动。目前普遍使用的是电子起搏器。电子起搏器可以有效延长患者生命并提高生活质量，但具有不能随情绪或激烈运动做出自主调节、需要定期更换、安装前后或安装位置的不同易引起各种并发症、易受电磁波干扰及不适合儿童使用等缺点。所以，研发生物起搏器，为患者建立真正正常的生理起搏成为了医学界当下研究的热点。

一、起搏器的发展历史

电子起搏器的历史十分悠久。1950年诞生了第一台电子起搏器。但是它并未完全植入人体，它的操作方式是将细导线一端植入心脏，同时导线的另一端连接至使用交流电源，来发挥作用。这样存在很严重的问题，病人的活动范围仅限于导线所及之处，同时可能会受到停电的影响。1957年全球第一台半导体化、电池驱动的可携带起搏器问世，这种电子起搏器能给予病人行动的自由，且病人不用为断电担忧。

从1957年第一代固率型产品问世至今，心脏起搏器已近62年，经历了“固率型-按需型-生理型-自动型”的升级，对心脏节律的感知更敏感，可自动分析、调整数据并作出判断。起搏器的功能也从单一治疗缓慢性心率失常发展到治疗心电紊乱（房颤、室颤等）和非心电性疾患（心衰等）。从品种来看，目前市场上的起搏器主要分为单腔、双腔和三腔三种类型，主要的区别在于电极导线的数量以及放置位置。

       起搏器的分类

二、生物起搏器的出现及优势

近年来，电子起搏器的研发一直在进步，优势也越来越明显，如体积越来越小、电池寿命越来越长、生理化趋势越来越明显等。但是电子起搏器始终有其局限性，无论电子起搏器多么趋近人体生理，其对于正常心脏起搏来说，都是一个异位起搏点。而且无论电池寿命有多长，都是有限的。特别是对于青少年来说，一生中可能要更换数次起搏器，而且电子起搏器也非常容易受到外界电磁的干扰。

因此，研发生物起搏器，为患者建立正常的生理起搏是医学界研究的重点。生物起搏器可以随机体的生理状态自动调整心率和房室同步，不会发生感染，电极脱位、断裂，心肌穿孔，不受年龄限制，不用更换电池和电极，也不会受周围环境中的电磁场干扰；比电子起搏器更便宜、更安全、更灵敏、可通过心脏导管技术在创伤更小的情况下实现心脏生物起搏或消融后重建心脏生物起搏点，也可根据需要在心房内或心室内不同区域进行多部位移植，而达到治疗缓慢性心律失常、心肌梗死甚至使心室搏动再同步化治疗晚期难治性心功衰竭的目的，其操作难度将远远小于植入三腔起搏器。

        电子起搏器     

三、生物起搏器的研究方向

当前针对生物起搏器展开的研究主要从基因治疗和细胞治疗二个方面展开。

1、基因治疗

基因治疗是应用基因工程技术将功能正常的目的基因转移到受损的自律性节律点或特殊传导系统的组织中，通过导入起搏基因的表达补充缺乏或失去正常功能的蛋白质，或抑制体内某种离子通道基因表达，使心脏中的非起搏细胞具有自律性，使心脏的起搏和传导功能得以恢复。目前利用基因产生心脏起搏活动的研究主要有3种形式：超级化激活的环核苷酸门控（HCN）基因转染；定向整流钾电池（IK1）的抑制；心肌细胞膜β受体表达的上调。

基因治疗

2、细胞治疗

细胞治疗包括两种方法：一是起搏细胞移植，主要是将供体有较高自主节律性的心脏细胞移植到受体的心肌细胞层，作为受体心脏新的起搏点替代功能已发生障碍的原有节律点，并启动心脏的电和机械活动；二是干细胞治疗，通过对干细胞进行诱导分化使其成为具有起搏和传导功能的细胞，可以替代或修复受损的组织细胞功能，恢复心脏的起搏和传导功能。

干细胞治疗

四、生物起搏器最新研究进展

1、窦房结细胞自体移植法

2007年上海第二军医大学附属长海医院胸心外科的张浩医生研究团队采用自身天然的窦房结细胞进行自体移植，没有出现免疫排斥和肿瘤形成等问题，在生物起搏器的研发探究中，具有实用价值。人体心脏虽然有人的拳头大小，但能让这块肌肉规律跳动的指挥中心其实只有一小块地方―窦房结，这里的细胞发出信号，经过一些神经传导系统的传播，才使心脏肌肉细胞协调的收缩，心脏才得以发挥正常的"泵"功能，供给人体全身必须的血液。

研究人员就是充分利用了"窦房结"的起搏细胞，制作的"生物起搏器"。在项目中研究人员以犬作为实验对象，从而为应用于人体打下了基础。不过在获取和移植窦房结细胞的过程中会对细胞造成一定损伤，如何让移植后窦房结细胞实现长期存活，仍有待于进一步研究证实，只有解决了这个问题，才能研制出让人类心脏能够永远稳定跳动的生物起搏器。一旦这项技术完善并成熟，应用于人体，将使心动过缓患者摆脱传统起搏器带来的不便和困绕。

2、体细胞重编程法

2014年7月16日，美国科研人员给猪的心脏注射一种基因，成功培育出可以治疗心律异常的“生物起搏器”。这一成果发表在美国《Science Translational Medicine》杂志上。在这项研究中，马尔万等人把一种叫做TBX18的基因注射到6只猪的心脏内，从而使一种本来不参与控制心律的心脏细胞转变成为"起搏器细胞"。

这些猪都存在名为"完全心脏传导阻滞"的心律异常问题，但在接受基因疗法治疗后，原本应该减慢的心跳恢复正常，其效果持续两周时间。猪的心脏在许多方面与人的心脏类似，因此这种叫做"体细胞重编程"的技术可能同样适用于人。首先从中受益的可能是两类人，一类是植入电子心脏起搏器可能发生危及生命感染的心律异常者，另一类是患有先天性心脏传导阻滞的胎儿。研究人员说，"也许有一天，我们可以只要注射基因就能挽救性命，而不用植入仪器。"研究人员表示，他们接下来将进行更多试验，包括研究这种疗法的长期有效性等。

体细胞重编程法     

3、干细胞转化法

2019年，休斯顿大学药理学副教授布拉德利·麦康奈尔(Bradley McConnell)通过使用脂肪中发现的干细胞，将其转化为心脏细胞，并对其进行重新编程以充当生物起搏器细胞，来帮助开启心脏起搏器的新时代。为了转化心脏祖细胞，麦康奈尔将独特的三种转录因子和质膜通道蛋白混合物注入细胞中，以在体外对心脏细胞进行重新编程。麦康奈尔说：“我们正在对心脏祖细胞进行重新编程，并引导它成为心脏的传导细胞来传导电流。”他在《分子与细胞心脏病学杂志》上报告了他的工作。这种新型的生物起搏器样细胞将可作为传导系统疾病，心脏病发作后心脏修复的替代疗法，并弥补电子起搏器的局限性。

脂肪干细胞

结语

当下生物起搏器的研究仍处于动物实验研究阶段，将其应用到临床实践中还存在着很多的问题需要研究和解决，比如怎样获得安全高效的基因转染载体、如何获得高纯度以及分化潜能高的起搏细胞、如何保证细胞移植的安全性及功能表达的持久性等，这些都是需要通过长期的实践和观察得到，相信随着生物组织工程学的进步和发展，终有一天，生物起搏器将造福人类。

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作者 Aaron |  编辑 杨柳荣  |  排版 Elsa

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