【景昱-神经科学专栏】丨NATURE、CELL最新研究或许要改变帕金森病与多巴胺的关系！DBS手术或许是帕金森患者更精确的选择？
今天为大家分享的是“景昱—神经科学专栏”第六十六期，由中南大学湘雅二医院周倩主治医师带来的“NATURE、CELL最新研究或许要改变帕金森病与多巴胺的关系！DBS手术或许是帕金森患者更精确的选择？”，内容精彩，欢迎阅读。
周倩，中南大学湘雅二医院神经外科，主治医师，医学博士。曾先后在美国罗兰·里根医院学习，并在欧洲赫尔辛基中心医院实习，现就职于湘雅二医院，主攻功能神经外科，包括：帕金森、肌张力障碍等功能神经外科的治疗。工作期间发表本专业论文30余篇，其中SCI 8篇，主持及参与国家级课题多项，拥有国际发明专利1项，国内发明专利2项，多次获得中南大学医疗新技术成果奖，并获得湖南省科技进步奖二等奖等。
让我们首先简单回顾一下这些年来多巴胺和帕金森病之间的一些研究。
从1817年开始，英国内科医生詹姆斯·帕金森博士根据行医所见案例，编写了《简论震颤麻痹》这本书，最先报道“震颤麻痹”病症（帕金森病），帕金森病自发现至今已有200年，世界帕金森病日也已经设立将近22年。200年间，医学工作者一直在探索帕金森病的发病原理。
在漫长的探索中，医学工作者们发现了退行性病变的神经细胞与帕金森病的关联。在帕金森病患者大脑组织中，一些不整合的蛋白质可以聚集形成不溶性纤维，也就是淀粉样纤维，它们堆积在神经细胞内外，是神经细胞退行性变化的病理标志。大脑退行性病变的最直接影响就是患者脑内黑质纹状体结构中多巴胺能神经元退化，这些退化的神经元无法生成足够的传导物质多巴胺，这种重要的神经递质的缺失，是导致患者逐渐出现一系列运动及非运动症状的根本原因之一。但是帕金森病绝对不是单一原因导致的疾病，它是多基因参与，多种因素叠加、涉及多种代谢通路和分子标志物的复杂疾病。
从分子生物学角度来说，神经细胞之间需要通过轴突传递神经递质的方法，将上游的生物信息传达到下游细胞。这个复杂精细的过程将活动讯息精准地传达出中枢神经，指挥外周神经调动骨骼和肌肉进行相应活动。帕金森病患者的多巴胺能神经元退化，出现多巴胺递质减少现象，导致帕金森病患者想动却不能动，或者运动缓慢。
多巴胺也参与情绪变化、学习和记忆。比如大脑的“奖赏中心”就是由多巴胺起重要作用，故而也称作“多巴胺系统”，这个系统作用机制如下图，细胞分泌5-羟色胺作用于受体，促进受体细胞分泌脑啡肽。脑啡肽又继续刺激靶细胞产生氨基丁酸（GABA），随后接到信号的多巴胺神经元分泌多巴胺，这种物质刺激奖赏中心，最终影响我们的情绪。所以很多帕金森患者存在焦虑、抑郁等精神方面的一些症状。
不同于我们以往的认识，最新的研究发现：多巴胺可能并不是持续促进运动发生的物质，而是运动的触发开关。美国哥伦比亚大学Rui M. Costa教授带领的研究团队2018年1月31日在《自然》杂志上发表的研究结果显示[1]：多巴胺的分泌促进了运动的发生，但是在运动进行的过程中，多巴胺并没有继续参与。
美国哈佛医学院的神经生物学教授Pascal S. Kaeser带领的研究小组也于2018年2月1日在《细胞》杂志上发表观察结果[2]，文章指出多巴胺的分泌具有高度的时间和空间精确性，在运动前极迅速、大量、针对靶细胞精确地分泌，并非以往认为的缓慢、持续、大范围地释放。
为证明多巴胺的分泌是启动运动必需，而非维持运动必需的猜想，Costa教授开展以下实验：
通过在小鼠脑内植入内植入复合装置，利用光遗传学方法快速的打开（上调）和关闭（下调）多巴胺能神经元，观察多巴胺能神经元。在随后对小鼠的观察中，Costa教授发现，小鼠在活动之前，大部分多巴胺能神经元都会出现短暂的上调。通过光遗传学方法，发现多巴胺能神经元的短暂上调对于小鼠的运动开始以及运动的活力显著相关，但与随后运动的持续状态无关，即下调了多巴胺能神经元，小鼠的运动也不不会受到干扰，依旧可以快速的运动并完成它们正在进行的动作。
Kaeser教授在使用超分辨率显微镜对多巴胺能神经元观察地过程中发现，多巴胺可以在毫秒内大量释放，从上游神经元精确地传递到下游神经元。
这两项研究对帕金森病的临床治疗有重大指导意义。但是由于疾病机制还有待更深入研究，所以制定更有效的治疗方法可能需要一段时间。
不过，这两项研究或许可以解释药物治疗副作用发生的机制。临床上，帕金森病治疗的药物可能导致左旋多巴广泛作用神经元细胞，促进多巴胺神经元广泛、持续、不定量分泌多巴胺，或者上调受体接受多巴胺的能力。这与正常多巴胺神经元精确、瞬时、大量分泌多巴胺来启动运动的作用是不同的。所以，服用药物后患者会出现不自主震颤的副作用。也就是说，服用药物会导致过量多巴胺上调了不应该参与运动的神经元。
为了能够更精确、快速地上调多巴胺神经元，也为了减少治疗中出现的副作用，深部脑刺激手术（DBS）或许是一个更精确的选择。
参考文献
1. Dopamine neuron activity before action initiation gates and invigorates future movements. Nature.31 January 2018
2. Dopamine Secretion Is Mediated by Sparse Active Zone-like Release Sites .Cell.2018.01.008
3.Induction of functional dopamine neurons from human astrocytes in vitro and mouse astrocytes in a Parkinson's disease model. Nature Biotechnology volume35，pages 444–452 (2017)
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