课堂笔记 | 得其形也要得其神，仿制药研发关键技术之核心要点

我国是仿制药大国，而如何跨越目前面临的仿制药质量提升、仿制药一致性评价以及全球化市场竞争环境的巨大挑战，是目前中国药企都在思考的问题。“仿制药研发的科学管理”模块是学院“药物研发的科学管理专业能力培养项目”的重要一课。如首期学员在学习了该模块课程之后所说：” 仿制药的研发管理不是仅仅的重复，对效率、成本和收益的管理更具挑战；通过课程学习，真正认识了仿制药的研发及管理，更开启了一扇不一样的门，重新认知了国内仿制药企业。”

今天就为大家分享来自首期班福建广生堂药业吴文强同学的学习体会。

作者简介

吴文强同学

福建广生堂药业股份有限公司研发中心技术总监

食品安全与药物化学硕士

不知不觉中，亦弘商学院研发管理班的课程已近尾声，但同学们的学习热情却无丝毫减退。8月的北京，秋意微显，已不复之前的燥热，大家如约而至，参加第八模块“仿制药研发的科学管理”的课程学习。

国内的医药企业对仿制药开发都并不陌生，但却普遍存在较多误解与不规范之处。在第一天的课程中，王泽人博士首先提纲挈领地为大家讲述了仿制药研发的关键技术，其中有若干要点，核心是围绕“药学等效、生物等效、工艺可靠”这三点评价指标来建立仿制药开发的评价体系。其后，申京建、雷继峰、沈亚平、邵颖等多位老师分别从不同方面、不同角度做了全方位讲授，抽丝剥茧地全面解析了仿制药开发的要点，令人印象深刻，受益良多。以下分享三点浅见，以期共同讨论学习。

药学等效：

“药学研究的目标是为达成体内生物等效这一最终目标服务的”

药学等效即仿制药与原研药学性质相同，包括：相同的活性成分、剂型、剂量规格、给药途径，相似或更优的质量标准。在这方面，存在几个企业常有的疑问与误区。例如，关于相似或更优的质量标准这点，会经常听到其他老师说：“仿制药就要和原研药一致，不要更坏，也不要更好……”，于是有的企业就会千方百计找到原研的质量标准，将自己的标准订的和原研一模一样，对于原研未作规定的，则完全放任不管。这里便存在概念混淆，所谓不要更好或更坏指的是体内药效安全性一致，而非强求完全一致的质量标准。参照原研制定自己的质量标准很有必要，但也要考虑到自身工艺的特点，以及充分考虑原研在质量研究方面可能存在的不完善之处，制定符合申报规范又符合自身产品特点的质量标准。

又如：很多企业会非常重视API晶型、晶形（或称晶癖）的一致，认为这本是药学一致的要求，但事实并非如此，便会产生如此疑问：为什么我把每一个能发现的指标都尽量做到与原研一致了，已经改无可改，近无可近了，还是无法达成生物等效的目标？因为忽略了药学研究的目标是为达成体内生物等效这一最终目标服务的，而不是为了一味拟合原研的体外溶出曲线或者其他单一指标。关键原因在于“得其形而未得其神”，因为形式是为目标服务的，没有本着以终为始的正确方向走，结果肯定是失之毫厘谬以千里。

生物等效：“想说爱你不容易”

生物等效即仿制药与参比制剂无生物吸收（速度和程度）上的差异。对大多数药物，需要满足AUC和Cmax的90%，Cl相差在80%-125%范围内，Tmax目前尚无明确要求，仅对速释制剂有一定要求。对于口服固体制剂，同时满足药学等效和生物等效通常认为仿制药与参比制剂是治疗等效，临床上可以相互替代。要达成这一目标并不容易，尤其是高变异药物和吸收窗狭窄的药物。在这一方面，我觉得可以从几点着手：

（1）充分理解被仿制的药品的产品特性，使后续的研究有的放矢；

（2）扎实的药学研究是基础，主要是确立合理完善的质量指标，其中尤以稳定性和杂质分布指标为重；

（3）研究体外溶出是重要的手段，通过评估溶出可以降低不等效的风险，但又不能过度依赖溶出曲线做判断，溶出有一定区分力，但又不能过度区分；

（4）由于体内外环境的显著差异，建立有区分力的溶出方法本身就是一大难题，而有区分力的方法也未必具有体内外关联性，最直接有效的方法还是要做预BE，并且合理设计BE试验方案；

工艺可靠：

“工艺要够皮实！”

可靠的工艺一直是CFDA核查的重要内容，因此全面考量并解决工艺问题、评估工艺能力、确定工艺的正确性和可靠性尤为重要，用老师的一句话说要“够皮实”！在工艺开发过程中，稳定性研究和工艺验证必不可少。本次课程中针对注册批和工艺验证怎么做、何时做进行了详细解读。通过解读FDA的法规制度，结合中国实际情况，“读国外、懂中国”，无疑加深了我们对国内制度要求的理解，并且大致能够预测今后国内相关法规的演变方向。

其中，我认为有若干要点很值得关注，同时也是很多企业存在误区的地方：

（1）注册批次要求三批，至少10万粒或1/10的商业批规模，一批不小于25%的中试批规模，但不要求连续3批；

（2）注册批可以在单独的GMP研发车间做，但为了便于工艺的转移，FDA会建议注册批在GMP生产车间做；

（3）注册批最好是在研发部门的指导下，由生产部门负责生产；

（4）工艺验证是一个贯穿产品生命线始终的工作，是对产品负责，对患者负责，不能肤浅地将它作为获得生产批件的一种工具或硬性任务；

（5）工艺验证内容涵盖单步验证、至少3批（但可以＞3批）连续的工艺验证批次，产品上市后的持续验证性工作；

（6）注册批生产和工艺验证批次生产针对于不同目的，不同阶段，要求也不尽相同，不建议为了缩短开发时间，节约开发成本，将稳定性批次与工艺验证批次同时做，虽然法规上没有禁止，但必须考虑后续的相关问题。例如，工艺是否不再进行调整或扩大，以及与相关法规部门的要求是否存在冲突，有无违规风险等。

结语

本次课程的收获远不止于此，其他还包括王泽人博士讲授的国际化战略实施过程中对于专利、注册策略和参比制剂反向工程的研究，申京建博士的项目管理实操经验分享并提供了大量实用工作模板，雷继峰老师对于中美仿制药审评和我国仿制药研发的法规与技术要求的20条对比，沈亚平博士的仿制药获利空间分析，邵颖博士的研发战略规划和科学研发组织管理等内容都十分精彩，相信都给大家带来了莫大启发。

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