诺华212.5万美元基因疗法存在数据完整性问题，FDA将采取行动但表示将不会影响上市丨医麦猛爆料
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2019年8月7日/医麦客 eMedClub/--2018年初，诺华以87亿美元收购了总部位于美国伊利诺斯州的AveXis，获得了其最先进的基因疗法Zolgensma®(onasemnogeneabeparvoveci -xioi; AVXS-101)。今年5月，诺华从这一收购获得了回报，它宣布美国FDA已批准Zolgensma用于治疗2岁以下1型脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿。紧接着，定价为212.5万美元的Zolgensma成为了史上最贵药物，引发热议。
重磅：诺华基因治疗药物Zolgensma®获批，从根儿上解决了遗传问题丨医麦猛爆料
FDA周二表示，Zolgensma的部分早期测试数据存在数据操作(data manipulation)问题，但认为该疗法应该继续保留在市场上，即使它仍在仔细评估这一情况。
据悉，该处数据被用于说明Zolgensma的早期版本与使用不同制造工艺的后期版本之间的可比性。
FDA生物制品评估和研究中心主任Peter Marks在一份声明中说道：“6月28日，美国FDA从该产品的制造商AveXis公司获悉了一个数据操作问题，该问题影响了已提交用于生物制品许可申请(BLA)的部分动物实验数据的准确性。”
在周二下午早些时候的交易中，瑞士制药巨头诺华的美国交易股票下挫3.6％，而另一家脊髓性肌萎缩(SMA)药物开发商Biogen(百健)上涨了约1％。
诺华认为问题不大，“充满信心”
8月6日，针对Zolgensma®(onasemnogene abeparvoveci-xioi)的BLA数据完整性问题，诺华发布公告表示：
首先，我们对Zolgensma的安全性、质量和有效性充满信心。FDA支持对2岁以下的脊髓性肌萎缩症(SMA)患者继续销售和使用Zolgensma。我们认为，证明产品有效性和安全性的全部证据继续提供有力的证据，以支持总体有利的利益-风险状况。我们坚定地认为，这种重要的治疗方法仍然适用于小于2岁的SMA儿童患者。
6月28日，AveXis主动向美国FDA以及随后向其他卫生当局透露，以前作为BLA计划的一部分提交给该机构的一些数据是不准确的。Avexis已经意识到在产品开发中使用的特定动物测试程序中存在数据操作的指控。所涉及测定用于早期产品测试，目前没有用作商业产品发布。诺华立即展开调查，以迅速了解全部影响并解决问题。一旦我们从调查中获得了临时结论，我们就会与FDA分享我们的发现。正如FDA所指出的那样，所涉及的数据仅占我们整体提交的一小部分，并且仅限于不再使用的旧工艺流程。
在调查期间，调查结果从未显示出产品安全、功效或质量方面的问题。我们仍然完全有能力向有需要的患者释放高质量、完全符合要求的Zolgensma。我们已经并将继续与FDA密切合作，适当地更新我们的提交文件，并解决发现的任何质量缺陷。我们致力于确保与卫生机构以及我们所服务的患者和提供者保持最高水平的透明度和诚信。我们预计这不会影响正在进行的Zolgensma监管申报和开发项目的时间表。AveXis致力于采取适当的行动，以防止其开发项目组合中的未来事件。
不会影响商业发布
今年7月，诺华首席执行官Vas Narasimhan在向记者介绍公司第二季度业绩时表示，Zolgensma的上市"步入正轨，完全符合我们的预期"。事实上，该公司非常高兴，以至于Narasimhan将其称为“从罕见疾病获取的角度来看，最成功的产品之一”。
针对此次数据完整性问题，FDA正在仔细评估，并且仍然相信Zolgensma应该留在市场上。在FDA审查的大量提交信息中，目前的担忧仅限于治疗营销申请中包含的一小部分产品测试数据。根据说明，部分小鼠生存数据结果存在差异。该数据不会改变FDA对人体临床试验信息的积极评估。该机构表示，将继续评估Zolgensma制造工艺开发中使用的产品测试数据的完整性。
SMA是一种常染色体隐性遗传的罕见疾病，但它是婴儿死亡的头号遗传原因，影响每10,000个活产婴儿中的一个，其中50％至70％患有最严重的1型疾病。1型SMA患儿在出生至6个月之间出现症状，其特征是严重的肌肉无力，包括无法抬头、无法正常呼吸、咳嗽或吞咽，并且只能坐直支撑。大多数患儿在2岁时就会死亡。
在过去几年中，Biogen(百健)提供了SMA唯一的治疗药物的Spinraza(nusinersen)，这是一种反义寡核苷酸药物。在患者的一生中，它必须每年注射几次。治疗第一年的高额定价为750,000美元，此后为每年350,000美元。
Zolgensma的主要优势是：它以一次性方式给予患者，治疗效果有望持续终身。Cure SMA的首席科学官Jarecki表示，基因疗法对患有罕见严重疾病的患者的益处难以计算成本效益。
截至2019年3月8日的III期STR1VE数据显示，在年龄可能已达到10.5个月或在10.5个月之前停止研究的20名患者中，19名(95％)在没有永久性通气的情况下存活；在年龄可能达到13.6个月或在13.6个月之前停止研究的15名患者中，13名(87％)在没有永久性通气的情况下存活。
未经治疗的自然疾病史表明，只有50％和25％的1型SMA婴儿在分别达到10.5个月和13.6个月时才会无事件地存活。中位年龄为14.4个月。
有可能面临民事或刑事处罚
制造商有责任在营销申请中提交完整准确的信息，供FDA评估。Zolgensma于今年5月获批，根据FDA的声明，AveXis在3月初已经意识到数据操作问题，并导致其BLA中出现不准确，但在当时没有通知FDA。
如果合适，FDA将使用其全部权力采取行动，其中可能包括民事或刑事处罚。
当FDA批准该基因疗法时，FDA代理局长Ned Sharpless博士称赞该批准，称其标志着“治疗多种疾病的基因和细胞疗法的转化力量的又一个里程碑”。周二，他在Twitter上表示：“我们依靠真实的科学数据来制定监管决策，我们非常重视数据完整性问题…”
自去年担任诺华首席执行官职位后，Vas Narasimhan将合规性作为优先事项，但Zolgensma问题显示，公司在该领域仍有一些工作要做。
向监管部门提交完整数据有利于保障各方利益，制药公司应在一开始就想到这一点并始终坚守。数据问题可能会延迟批准，但遵守既定规则才是新药商业化的正确打开方式。
附FDA声明全文：
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