浙江大学陆柏益教授团队在甾醇及其氧化物的营养毒理学研究方面取得新进展

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浙江大学陆柏益教授团队在甾醇及其氧化物的营养毒理学研究方面取得新进展

导  读

2021年，浙江大学陆柏益教授团队在甾醇及其氧化物吸收代谢和健康效应等营养毒理学研究方面取得新进展。在Comprehensive Reviews in Food Science and Food Safety（IF5=15.365）、Critical Reviews in Food Science and Nutrition（IF5=11.193）、Journal of Agricultural and Food Chemistry（IF5=5.269）、Molecular Nutrition & Food Research（IF5=6.366）、Food Science and Human Wellness（IF=5.154）等杂志连续发表论文多篇。该系列论文全面总结了膳食胆固醇氧化物近年研究进展，包括膳食胆固醇氧化物的形成机理、检测方法、体内代谢命运及其对炎症性疾病的作用；归纳了植物甾醇的神经保护作用及其机制的研究进展；阐明了甾醇氧化物的消化吸收机制及其体内分布规律，探析了膳食甾醇及其氧化物对动脉粥样硬化小鼠的影响及其可能的作用机制。研究成果深化了在植物甾醇及其加工副产物的健康效应上的认识，提出了新的见解，为进一步探讨富含植物甾醇的食物资源的健康消费和高值利用奠定了基础。

系列论文第一作者分别为博士生柳岩、硕士生揭璠、博士毕业生王蒙蒙，通讯作者为陆柏益教授与合作者肖航教授、杨暄特聘副研究员，研究得到了国家自然科学基金（32072179和31772091）和浙江省自然科学基金重大项目（LD21C200001）的大力支持。

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Dietary cholesterol oxidation products: Perspectives linking food processing and storage with health implications

膳食中的胆固醇氧化产物(COPs)是在加工和储存富含胆固醇的食物（例如海鲜、禽肉类、鸡蛋、乳制品）过程中形成的异质化合物。随着富含COPs的食物摄入量的增加，人们对膳食COPs健康影响的担忧也在增加。膳食COPs可能对人类健康产生有害影响，诱发多种炎症性疾病，包括动脉粥样硬化、神经退行性疾病和炎症性肠病。因此，需要了解加工和储存条件对COPs形成的影响，以降低食品中COPs的含量。精确定量食品中COPs的方法也同样值得关注。更重要的是，应该充分了解膳食COPs对健康影响的生物学作用以及植物化学物质对膳食COPs诱发疾病的影响。本综述总结了膳食COPs的最新研究结果，包括它们在加工和储存过程中在食物中的形成、分析方法、代谢途径、对人类健康的影响以及植物化学物质的干预策略。COPs的形成很大程度上取决于加热温度、时间和食物基质组成。一旦其进入到机体循环，膳食COPs会促进多种炎症疾病的进展，其可能会诱导目标器官或组织中细胞的炎症、细胞凋亡和自噬。而增加植物化学物质的摄入量可能是减轻膳食COPs诱导的危害作用的另一种有效策略。

作者指出，改变食品加工和储存条件是限制膳食COPs形成的有效策略之一。在食品加工及贮藏过程中，保持相对较低的温度和较短的加工时间可有效减少食品中COPs的形成。此外，在食品加工及贮藏过程中，添加天然抗氧化剂也有益于COPs的减少。而增加植物化学物质的摄入也可以减少膳食COPs的健康危害效应。但是，目前关于膳食COPs致病作用的研究多是基于细胞或动物模型，未来应更多的进行动物或人体的研究以全面揭示膳食COPs的致病机理及其膳食安全剂量范围。

本论文通讯作者为浙江大学陆柏益教授和麻省大学阿默斯特分校肖航教授。

DOI：10.1111/1541-4337.12880

图1. 膳食胆固醇氧化产物吸收、分布、代谢和排泄的主要途径

图2. 膳食胆固醇氧化物参与炎症性疾病及植物化学物质干预作用的分子通路

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Linking phytosterols and oxyphytosterols from food to brain health: origins, effects,and underlying mechanisms

植物甾醇及植物甾醇氧化物是食物中的天然化合物。近年来，随着富含植物甾醇的功能性食品的摄入增加，植物甾醇及其氧化物的暴露量也在逐渐增加。在过去的十年中，研究主要集中于植物甾醇及其氧化物在人体中的吸收和代谢以及它们的生物学作用，而更为重要的是，最近的研究表明植物甾醇及其氧化物都可以穿越血脑屏障并在大脑中积累。随着由衰老引起的脑健康问题变得日益严重，利用食品中具备生理活性的天然产物来预防和缓解的中枢神经系统疾病已成为热门话题。植物甾醇及植物甾醇氧化物被证明具有改变认知能力并影响多种中枢神经系统疾病（例如阿尔茨海默氏病和多发性硬化症）的病理学的潜力，但是，其中潜在的作用机制尚未得到系统总结。在本篇综述中，作者概述了食物中植物甾醇及其氧化物的含量及其饮食摄入量，并讨论其在脑中的来源及跨越血脑屏障的机制，同时，从炎症、胆固醇代谢平衡、氧化应激和线粒体功能等方面探讨了植物甾醇及其氧化物影响脑健康的可能途径，并进一步总结了植物甾醇及其氧化物在脑健康方面的未来研究方向。

作者指出，目前对植物甾醇及其氧化物与脑健康的研究仍不完善，尤其对于植物甾醇氧化物，其在体内的吸收、转运及跨血脑屏障机制仍不清楚，因此，需要更多地关注植物甾醇氧化物对人体的潜在危害，包括炎症反应、氧化应激和胆固醇代谢等方面，并且在食品的加工和储存过程中尽可能地避免植物甾醇的氧化，从而提供防治与脑部疾病相关的危险因素的潜在策略。

DOI：10.1080/10408398.2020.1867819

图3. 植物甾醇及其氧化物影响脑健康的潜在机制

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Dietary Sterols and Sterol Oxidation Products on Atherosclerosis: An Insight Provided by Liver Proteomic and Lipidomic

动脉粥样硬化的发生与脂质代谢紊乱密切相关。膳食甾醇及其氧化产物在动脉粥样硬化的发病机制中具有重要作用。然而，它们对动脉粥样硬化期间肝脏脂质代谢的影响仍然未知。本研究对用植物甾醇、胆固醇氧化产物(COPs)或植物甾醇氧化产物(POPs)喂养的ApoE–/–小鼠的肝脏进行脂质组学和蛋白质组学分析，以探究动脉粥样硬化小鼠肝脏脂质变化并揭示甾醇及其氧化物潜在影响机制。膳食中植物甾醇、COPs、POPs的暴露均能减少肝脏甘油三酯（TG）的积累，但COPs和POPs会加速肝脏纤维化。脂质组学分析表明，植物甾醇主要降低磷脂酰肌醇的水平，而COPs和POPs均增加二半乳糖二酰基甘油的水平，并通过长链多不饱和脂肪酸降低TG。此外，COPs上调脂质水平与动脉粥样硬化风险相关，例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和神经酰胺。持久性POPs摄入会下调酰基肉碱的水平。此外，蛋白质组学分析表明，COPs促进脂质氧化磷酸化，而POPs抑制脂肪酸的β氧化。该研究表明，植物甾醇、COPs和POPs会不同程度地改变ApoE–/–小鼠肝脏中甘油磷脂、鞘脂和甘油脂的组成和代谢。该工作基于蛋白质组和脂质组揭示了植物甾醇和甾醇氧化物暴露下ApoE-/小鼠肝脏中脂质和蛋白质的变化，发现了植物甾醇、COPs 和 POPs 不同程度地改变了肝脏中脂质（甘油磷脂、鞘脂和甘油脂等）的组成，进一步揭示了植物甾醇及甾醇氧化物对动脉粥样硬化小鼠的危害作用，为改善甾醇氧化物引起的动脉粥样硬化肝损伤提供了研究基础。

DOI：10.1002/mnfr.202100516

图4. Molecular Nutrition & Food Research（65卷20期）封面图

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Sterols and Sterol Oxidation Products: Effect of Dietary Intake on Tissue Distribution in ApoE-Deficient Mice

甾醇和甾醇氧化产物是影响动脉粥样硬化的重要膳食因素；然而，膳食甾醇/SOPs在摄入后的体内分布仍不清楚。本文研究了ApoE–/–小鼠在添加了植物甾醇(PS)、植物甾醇氧化产物(POPs)或胆固醇氧化产物(COPs)的饮食后甾醇和SOPs的组织分布。结果表明，PS摄入降低了血清和肝脏中的胆固醇，但增加了大脑中的胆固醇。PS的摄入增加了体内PS的水平以及血清和肝脏中7-酮基和三元醇POPs的水平。COPs摄入提高了血清中所有COPs的水平，但没有改变肝脏和大脑中的7-酮胆固醇水平。持久性膳食POPs暴露后，血清中的所有POPs以及肝脏和大脑中的部分持久性有机污染物均增加。我们的研究表明饮食中的PS和SOPs在体内不同程度地积累并影响脑胆固醇代谢。该工作阐明了摄入甾醇及其氧化物后，其在小鼠体内的分布，为进一步研究甾醇对不同组织器官的有益作用研究以及甾醇氧化物对不同组织器官的危害效应提供了重要基础。

DOI：10.1021/acs.jafc.1c03648

图5. 动脉粥样硬化小鼠体内甾醇及其氧化物的分布

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Human intestinal Caco-2 cell model to evaluate the absorption of 7-ketophytosterols and their effects on cholesterol transport

7-酮植物甾醇是食物中植物甾醇的主要氧化产物，与动脉粥样硬化的发生有关。然而，它们的吸收机制尚不清楚。本工作通过Caco-2细胞模型研究了7-酮基植物甾醇的吸收机制及其对胆固醇转运的影响。7-酮基谷甾醇和7-酮基菜油甾醇的吸收率高于植物甾醇，但低于胆固醇-d7。30 μM的7-酮基谷甾醇和7-酮基菜油甾醇在基底外侧(BL)到顶端(AP)方向的表观渗透性是AP到BL方向的0.42和0.55倍，表明7-酮基植物甾醇的渗透机制是主动运输。Ezetimibe可以显著抑制7-酮基植物甾醇的转运，这意味着它们的转运依赖于Niemann-PickC1-Like 1蛋白。7-酮植物甾醇显著抑制了胆固醇-d7的转运。总之，这项研究加深了对常见食源性7-酮基植物甾醇吸收机制的理解，并提供了有关抑制7-酮基植物甾醇吸收的重要信息。该工作发现7-酮基植物甾醇（食品中的主要植物甾醇氧化物）的吸收转运机制主要是依赖于Niemann-PickC1-Like 1蛋白的主动运输。抑制Niemann-PickC1-Like 1蛋白的活性可以有效减少7-酮基植物甾醇的吸收转运，这为调控植物甾醇氧化物介导的疾病提供了新策略。

陆柏益

陆柏益，博士、教授、博士生导师，担任浙江大学杭州国际科创中心副主任、食品生物所副所长、农业农村部农产品贮藏保鲜质量安全风险评估实验室（杭州）常务副主任。主持和完成国家自然科学基金、国家重点研发计划子课题、国家现代农业产业技术体系、浙江省自然科学杰出青年基金、国家农产品质量安全财政重大专项以及横向课题20余项。以第一或通讯作者在J. Hazard. Mater.、Med. Res. Rev.、Trends Food. Sci. Technol.等SCI期刊发表论文100余篇。授权国家发明专利32项、国际PCT专利5项，立项/制定国家、行业标准8项，主编/参编专著、教材6本等。获得浙江省科技进步一等奖、梁希林业科技进步二等奖、中国食品科技学会科技创新杰出青年奖等奖励8次，入选国家高层次特殊人才青年拔尖计划、国家现代农业产业技术体系岗位科学家、浙江省杰出青年基金获得者、浙江省151人才第二层次、钱江特聘教授、首批求是青年学者等。担任International association of dietetic nutrition and safety 副理事长、国际食品法典CAC中国联络点岗位专家、Food Frontiers创刊科学主编、Food material research副主编、E-food 副主编、Frontiers in nutrition、International Journal of Molecular Sciences和Food Chemistry等专刊客座编辑、中国食品科技学会理事兼青工委副秘书长、中国农学会质量安全分会常务委员、浙江省食品学会常务理事兼青工委主任委员、农业农村部农产品加工标委会委员、浙江省食品安全专家委员会委员等学术兼职。

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