抑郁是2型糖尿病的高危因素：一项纳入46万名中国成人的研究 | 来点评
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本期《来点评》，我们邀请到了天津安定医院 张勇主任及福建医科大学附属协和医院 肖迎春主任，针对一项探讨抑郁与2型糖尿病相关性的大规模研究进行点评。
多项荟萃分析显示，抑郁与糖尿病发病率的升高相关；然而，大部分此类研究于西方人群中开展，针对亚洲或中国人群的研究很少。为数不多的一项日本研究中，2380名男性员工在8年的随访期内仅出现了41例新发糖尿病，样本量及新发病例数的限制影响了结果的解读。另外一些横断面研究无法判断抑郁与糖尿病的时间关系，致使这些研究即便得到了阳性结果，两者的相关性仍扑朔迷离。
在这一背景下，一组研究者使用了来自中国Kadoorie生物银行的数据，共纳入了461,213名未罹患糖尿病、冠状动脉性心脏病、卒中及癌症的中国成人，自基线（2004–2008）年随访至2013年12月31日，旨在前瞻性地探讨重性抑郁发作与2型糖尿病的相关性。
简言之，研究者使用复合性国际诊断访谈表中文修订版（CIDI-SF）评估了受试者过去一年内重性抑郁发作的情况；若患者对抑郁症状筛查问题应答为阳性，但不满足抑郁发作标准，即视为仅存在抑郁症状。通过地区疾病登记数据及国家医保数据库，研究者获取了研究队列新发糖尿病的情况，并在调整糖尿病高危因素后，使用Cox比例风险回归模型计算了有/无抑郁发作或抑郁症状者新发糖尿病的风险比（HR）。本项研究于2月17日在线发表于J Affect Disord.。
研究总随访量为3,291,908人•年；重性抑郁发作的12个月患病率为0.61%，共出现了8,784例新发2型糖尿病病例。
表1 抑郁与新发2型糖尿病风险的相关性；模型1 调整年龄、性别、地理位置、婚姻状态、教育水平、家庭收入后；模型2 模型1+吸烟、饮酒、锻炼、红肉摄入频率、蔬菜摄入频率、水果摄入频率；模型3 模型2+体重指数、高血压史、糖尿病家族史（Meng R, et al. 2018）
如表1所示，在调整诸多协变量后（模型3），相比于无重性抑郁发作者，满足重性抑郁发作标准者新发2型糖尿病的风险升高31%（HR 1.31, 95% CI 1.04–1.66），且具有统计学意义。另外，相比于无抑郁症状者，存在抑郁症状者新发2型糖尿病的风险升高19%（HR 1.19, 1.05–1.35），满足重性抑郁发作标准者升高32%（HR 1.32, 1.05–1.68）。
敏感性分析中，在排除随访最初2年内被诊断为糖尿病（HR 1.31, 95% CI 1.02–1.70）、基线时罹患精神障碍（HR 1.32, 95% CI 1.04–1.68）的个体后，抑郁与2型糖尿病的相关性仍存在统计学意义。即便纳入基线时有癌症、冠心病及卒中病史者（此时可能存在反向偏倚风险），相关性仍成立（HR 1.34, 95% CI 1.07–1.67）。
研究者指出，本项针对中国成年人群的大规模前瞻性队列研究显示，曾有重性抑郁发作者日后罹患2型糖尿病的风险较无重性抑郁发作者升高31%，且这一相关性独立于其他基线协变量，包括社会人口学因素、生活方式因素、家族史及基线共病等。即便不满足重性抑郁发作标准，仅存在抑郁症状也可显著升高2型糖尿病的患病风险，但幅度相对较小，似乎呈现量效关系。本项研究进一步确认，抑郁是中国成人罹患2型糖尿病的高危因素。
文献索引：Meng R, et al. Association between major depressive episode and risk of type 2 diabetes: A large prospective cohort study in Chinese adults.
J Affect Disord. 2018 Feb 17;234:59-66. doi: 10.1016/j.jad.2018.02.052. [Epub ahead of print]
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
这是一项来自中国学者的大型前瞻性队列研究，针对抑郁症对2型糖尿病的风险进行了探索，旨在分析重性抑郁发作与2型糖尿病的相关性。研究显示，过去一年重性抑郁发作使中国人群2型糖尿病的患病风险增加了31%，而且这种关联在控制了糖尿病的其它风险因素后依然存在。此项研究为深入探索抑郁症与2型糖尿病之间潜在的关联机制，为抑郁症患者的治疗及糖尿病的预防提供了科学依据，具有重要的临床意义。
本研究存在一定的局限性：1）筛查工具CIDI对抑郁症的检出率低于SCID定式问卷，导致选择性的样本偏倚，使抑郁症的发生率低于国内外相应的调查结果；2）本研究的调查人员是普通医务保健者，而非专业的精神科医生护士，导致筛查和评估结果偏低；3）传统的文化因素，如中国人的病耻感可能导致部分受试者否认或淡化其抑郁体验；4）一些健康志愿者可能更愿意参加招募和评估活动，而重性抑郁症患者可能会拒绝参与这项活动，影响了最终调查结果；5）众所周知，二型糖尿病受诸多社会心理因素和生活方式的影响，抑郁症终生患病率必然影响以上心理社会因素，进一步促进糖尿病的发生，因此，本研究缺乏抑郁症的终生患病率调查，在一定程度上可能也低估了其与糖尿病的关联程度；6）生物因素如炎性免疫因子、抗抑郁剂的使用状况对糖尿病结局发展以及共生关系的影响也缺乏相应的证据。
根据既往的研究和循证证据，抑郁症与糖尿病共病率较高，二者互为预测因素。抑郁与糖尿病共病的不利影响有以下几个方面：增加糖代谢紊乱和胰岛素抵抗，使血糖水平波动显著增加；抑郁症严重时脑内5-HT功能严重不足，导致血糖水平进一步升高；抑郁症和糖尿病可能存在共同的神经免疫机制，如影响HPA轴功能，导致皮质醇和儿茶酚胺的不稳定，会进一步加重胰岛素抵抗和血糖升高；抑郁症导致血管内皮因子表达异常，破坏血管内皮功能，增加血管炎性并发症的风险；此外，抑郁症患者的不良生活方式，如肥胖和缺乏活动，都会进一步增加罹患糖尿病的风险。
根据抑郁症治疗指南和专家共识，针对二者共病的患者，首先倡导积极健康的生活方式，如增加运动和户外活动，合理膳食；其次，认知行为心理治疗等的运用可以改变不良思维认知模式，重建积极正性的认知，有效缓解抑郁症状；最后，对血糖实时监测，科学使用降糖药物。
在抗抑郁剂的选择上，应尽可能选择对血糖影响小的药物。如，一些三环类抗抑郁剂和米氮平长期使用，可能增加胰岛素抵抗，导致血糖升高，应避免使用。多数新一代抗抑郁剂通过CYP450酶代谢，而SSRIs及SNRIs（如艾司西酞普兰、度洛西汀）主要通过2C19、2D6酶等代谢，酶抑制作用较弱，因此对于共病糖尿病患者，在使用降糖药的同时，这些抗抑郁剂对降糖药影响较少，安全性更佳。
通过本项大规模前瞻性队列研究，研究者进一步明确抑郁是中国成人罹患2型糖尿病的高危因素。具体而言：曾有重性抑郁发作者日后罹患2型糖尿病的风险较无重性抑郁发作者升高31%，且这一相关性独立于其他基线协变量，包括社会人口学因素、生活方式因素、家族史及基线共病等。即便不满足重性抑郁发作标准，仅存在抑郁症状也可显著升高2型糖尿病的患病风险。在临床工作中，我们的确发现在抑郁患者（无论抑郁症还是抑郁状态）中，高血压、糖尿病、睡眠障碍等慢性病发病率均高于非抑郁人群，与该研究结果吻合。
然而，该研究没有具体分析抑郁导致2型糖尿病高发的具体原因，没有从量化标准判断二者的关联性，如抑郁分值与糖尿病严重程度的关系。
抑郁与糖尿病存在一些共同的生物学机制，如HPA轴过度兴奋、皮质醇分泌节律紊乱；胰岛素抵抗；中枢5-HT与NE能低下；脑电图α波段功率降低等。共病抑郁对糖尿病患者会产生诸多不利影响，如患者血糖控制更差，临床症状更重，社会功能损害更明显，预后更差。针对共病糖尿病的抑郁症患者，抗抑郁治疗能更好地提高患者依从性，更好地控制血糖，更好更快改善患者临床症状，从而改善患者预后。
在临床工作中，应注重糖尿病与临床前期糖尿病患者抑郁症状的筛查，做到早期诊断、早期治疗。抗抑郁治疗可采用心理治疗合并抗抑郁药物治疗。证据显示，SSRI类抗抑郁药安全性较好，兼有抗焦虑作用，不增加新发糖尿病风险，对血压无不良影响，与其他药物（如降糖药）相互作用更少，建议作为一线药物使用。
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