病例系列分析| 浙二神外周刊（第52期）——药物敏感性基因检测对胶质母细胞瘤治疗的指导意义
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胶质瘤的治疗是以手术治疗为基础的个体化综合治疗，要做到个体化，需要了解每个病例的分子特征。目前基于IDH基因突变、1p19q共缺失、TERT启动子突变的分子检测虽然对于胶质瘤的分型与预后评估非常重要[1]，但目前仅凭这几项检查结果还不能以给患者提供个体化的治疗方案。胶质瘤辅助治疗的常用化疗药物只有替莫唑胺一种（针对1p19q共缺失的PCV方案在我国还不能开展）。
针对特定分子的靶向治疗是肿瘤精准治疗的方向之一。目前靶向药物无法替代替莫唑胺在胶质瘤药物治疗中的核心地位，因为这些靶向药物可能只对一小部分胶质瘤患者起作用。但是随着分子分型的逐渐完善，如果能找到对特定靶向药物敏感的胶质瘤亚群，靶向药物就有可能明显改善胶质瘤患者的预后。
目前筛选靶向药物的方法是通过高通量测序的方对药物物的靶点基因测序，提示可能的靶向药物。我们目前完成4例患胶质母细胞瘤患者的88个基因靶点的检测。初步筛查出可能的药物靶点，为进一步治疗提供信息。
本组4个病例，男性2例，女性2例，平均年龄61.3岁，诊断均为多形性胶质母细胞瘤。其中3例做常规分子病理检测，结果见表1。
表1. 常规分子检测结果
在88基因分子检测中，发现4个患者中的3个具有mTOR信号通路改变，提示mTOR通路的抑制剂（依维莫司或坦西莫司）可能有效，详见表2。
表2. 药物靶点基因的改变
目前4个患者平均随访时间10.2个月，3个患者局部磁共振增强，平均复发时间6.9个月，尚无患者死亡。待进一步检查排除假性进展，患者签署知情同意后，拟对部分患者开始靶向治疗。
患者编号PB645，男，63岁，头痛、双下肢乏力2月余。入院查体未见明显异常。辅助检查：MRI增强检查（2015-10-18）示右顶枕占位，胶质瘤可能（图1）。
图1. 患者术前头部磁共振影像，显示顶枕交界处环形强化病灶，Cho/NAA最高6.55，包含明显的乳酸脂质峰，提示病灶内坏死和无氧代谢。
患者于2015-10-27行肿瘤切除术，术后病理提示多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）（图2）。药物敏感性基因检测提示PTEN基因无义突变K128X（图3）和TP53基因错义突变F270C（图4，表2）。
图3. 10号染色体 PTEN基因无义突变，导致第128位赖氨酸（K）之后翻译终止。
图4. 17号染色体TP-53基因错义突变，导致第270位氨基酸从苯丙氨酸（F）到半胱氨酸（C）。
术后患者接受60Gy/30Fx局部放射治疗，替莫唑胺同步化疗加术后5/28方案辅助化疗，目前完成第6周期。随访磁共振增强图像(如图5)，待进一步排除假性进展后，拟开始依维莫司10mg QD口服。
图5. 术后序贯磁共振扫描，提示在术后4个月瘤腔沿脑室壁出现增强病灶。
本文回顾我院4例行药物敏感性基因检测的多形性胶质母细胞瘤患者的分子病理学特点。我们将在讨论中对检测结果进行解读。
胶质母细胞瘤是高度恶性的肿瘤。目前标准化辅助治疗为2005年提出的Stupp方案[2]，即术后28天开始60Gy/30Fx的局部放疗加75mg/m2的替莫唑胺同步化疗，放疗结束一个月后，辅以6个周期的150mg/m2或200mg/m2的替莫唑胺5/28方案。提前至术后14天应用替莫唑胺[3]或者将6个周期延长到12个周期或更长[4]，会使患者有额外的生存获益。在替莫唑胺的基础上加用干扰素可以进一步延长总生存期2.1-2.8个月，并且这种生存获益不受MGMT甲基化状态的影响[5]。但干扰素往往产生较为明显的感冒样症状，很多患者无法耐受。
胶质母细胞瘤的分子病理日益受到重视，其中基于IDH基因突变、1p19q共缺失、TERT启动子突变的分子检测对于胶质母细胞瘤的预后评估非常重要[1]，但目前尚无临床指南提出基于这几项检测的临床路径。Weller等结合分子分型和患者的年龄制定了胶质瘤的个体化治疗流程[6]（详见图6）。但是PCV方案中的甲基苄肼在国内是未上市药物。也就是说，在国内，这些检查只能提供合理的分类（虽然这是很重要的诊疗步骤），而无法更详细地指导治疗。
图6. 根据分子分型和患者临床特征的弥漫性胶质瘤治疗临床路径。
（自：Weller M, Wick W. Neuro-oncology in 2013: improving outcome in newly diagnosed malignant glioma.[J]. Nature Reviews Neurology, 2014, 10(2):68-70.）
我们进行的药物敏感性基因检测主要是针对靶向药物的。已经有贝伐单抗（血管生成抑制剂）[7]、西仑吉肽（整合素抑制）[8]、西地尼布（血管生成抑制剂）[9]、恩扎妥林（蛋白激酶抑制剂）[10]、尼妥珠单抗（EGFR为靶点的单抗药物）[11]等5种药物已经完成胶质瘤治疗的III期临床试验。目前，大约有60%患者在比较全面靶点测序后可以匹配到药物。我们的结果提示75%的胶质母细胞瘤患者具有mTOR信号通路的改变，mTOR受体抑制剂可能成为对这些患者有效的药物，mTOR抑制剂目前只处在I-II期临床试验[12]、在一些会议交流中，有一些mTOR抑制剂使肿瘤体积缩小的个案，这些个案有待于更大规模临床试验的证实，并且有赖于更详细的分子检测，遴选出药物敏感的患者个体。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科孙崇然副主任医师总结，石键副主任医师审校，张建民主任终审。）
（利益声明：本组病例的基因检测委托北京泛生子生物科技有限公司完成。本文所有作者和审校者与该公司无利益冲突。）
1. Ng H K, Chan A, Yao Y, et al. TERT promoter mutations contribute to prognostic subgroups of lower grade astrocytomas.[J]. Neuro-Oncology, 2014, 16 suppl 3(16 Suppl 3).
2. Stupp, R., et al., Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med, 2005. 352(10): p. 987-96.
3. Mao Y, Yao Y, Zhang L W, et al. Does Early Postsurgical Temozolomide Plus Concomitant Radiochemotherapy Regimen Have Any Benefit in Newly-diagnosed Glioblastoma Patients? A Multi-center, Randomized, Parallel, Open-label, Phase II Clinical Trial[J]. Chinese medical journal, 2015, 128(20): 2751.
4. Barbagallo G M, Paratore S, Caltabiano R, et al. Long-term therapy with temozolomide is a feasible option for newly diagnosed glioblastoma: a single-institution experience with as many as 101 temozolomide cycles.[J]. Neurosurgical Focus, 2014, 37(6):E4-E4.
5. Motomura K, Natsume A, Kishida Y, et al. Benefits of interferon-β and temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter: A multicenter study.[J]. Cancer, 2011, 117(8):1721–1730.
6. Weller M, Wick W. Neuro-oncology in 2013: improving outcome in newly diagnosed malignant glioma.[J]. Nature Reviews Neurology, 2014, 10(2):68-70.
7. Chinot O L, Wick W, Mason W, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma.[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 370(8):709-22.
8. Tom Mikkelsen ‡, Brodie C, Finniss S, et al. Radiation sensitization of glioblastoma by cilengitide has unanticipated schedule-dependency †[J]. International Journal of Cancer, 2009, 124(11):2719–2727.
9. Tomaso E D, Snuderl M, Kamoun W S, et al. Glioblastoma Recurrence after Cediranib Therapy in Patients: Lack of “Rebound” Revascularization as Mode of Escape[J]. Cancer Research, 2011, 71(1):19-28.
10. Wick W, 45 33998 45 15535 0 0 3207 0 0:00:10 0:00:04 0:00:06 3207Puduvalli V K, Chamberlain M C, et al. Phase III study of enzastaurin compared with lomustine in the treatment of recurrent intracranial glioblastoma.[J]. Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology, 2010, 28(7):1168-74.
11. Solomón M T, Selva J C, Figueredo J, et al. Radiotherapy plus nimotuzumab or placebo in the treatment of high grade glioma patients: results from a randomized, double blind trial[J]. Bmc Cancer, 2013, 13(1):1-8.
12. Kreisl TN, Lassman AB, Mischel PS, et al. A pilot study of everolimus and gefitinib in the treatment of recurrent glioblastoma (GBM). J Neurooncol 2009;92:99-105.
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