病例报道| 浙二神外周刊（第55期）---单用替莫唑胺治疗新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤一例
病史简介
患者，女，72岁，主诉“右侧肢体无力1月余”，当地医院头颅CT检查提示“左侧丘脑占位”（图1），门诊以“左侧丘脑肿瘤”收入院。
图1. 当地医院CT平扫，考虑左侧丘脑肿瘤。
入院查体：生命体征平稳，神清，精神弱，查体欠合作。右侧肢体肌力II级，右侧病理征可疑阳性，余神经系统检查未见异常。
辅助检查：MRI平扫加增强显示左侧丘脑区见团片状混杂信号影，T1WI呈等低信号，T2WI呈混杂高信号，增强后明显不均匀部分强化，周围少许水肿带，相邻脑实质、中线及左侧脑室受压移位、变窄。诊断“左侧丘脑占位，淋巴瘤？”（图2）。血化验未见明显异常。浅表淋巴结超声、胸片、心电图等相关检查均未见明显异常。
图2. MRI检查：左侧丘脑区见团片状混杂信号影，T1WI呈等低信号，T2WI呈混杂高信号，增强后明显不均匀部分强化，周围少许水肿带。
诊疗经过
术前讨论：根据病史及影像学检查，诊断考虑淋巴瘤可能性大建议活检明确病理性质。逐于2016年6月16日行立体定向活检术，手术顺利，术中冰冻切片结果提示为：星形细胞胶质瘤，WHO II-III级，待常规及免疫组化染色明确。
术后情况：术后第1天，患者嗜睡，行急诊头颅CT检查，提示穿刺部位少许出血（图3）。
图3. 术后CT平扫，穿刺部位少许出血。
术后患者意识障碍进行性加重，告知家属患者病情及预后。由于术后常规病理结果迟迟未回。征得家属同意后，在常规适当脱水治疗的基础上（未用激素），于2016年6月21日（术后五天），按冰冻病理报告结果开始替莫唑胺220mg（150mg/m2，服药5天，停药23天）化疗，并等待病理结果。化疗过程顺利，未发生恶心、呕吐及骨髓抑制等副作用，患者病情逐渐好转。2016年6月25日化疗结束，患者神清，精神可。
2016年7月1日（术后15天，化疗后10天）复查头颅MRI增强：左侧丘脑片状混杂信号，T1呈等低信号，T2呈稍高信号，增强后未见明显强化（图4A-C）。左侧脑室旁见结节状混杂信号，T1、 T2均呈等高信号，增强扫描后轻度强化（结合术后CT，考虑出血可能）。中线结构轻度向对侧移位，左侧脑室受压变窄（图4）。对比化疗前MRI片，病灶几乎消失。
图4. MRI检查：左侧丘脑片状混杂信号，T1呈等低信号，T2呈稍高信号，增强后未见明显强化(A-C); 左侧脑室旁见结节状混杂信号，T1呈等高信号，T2呈等高信号，增强扫描后轻度强化(D-H)。
病理结果
最终病理结果回报：中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心亚型（图5A）。免疫组化染色结果（图5B-D）：GFAP+，S-100部分+，Ki-67增殖指数约90%，P53散在+，IDH1 R132H -，CD45（LCA）+，CD20+，CD3灶性+，CD79a+，CD31血管+，CD10-，MUM-1+，Bcl-2约70%+，Bcl-6+，c-Myc-，CyclinD1-，CD30-。原位杂交结果：EBET-。
图5. A：病理HE染色见弥漫片状大的多行性细胞浸润，伴核型不规则，染色质空泡状，核仁单个或少量，胞浆缺乏。背景见小的成熟淋巴细胞。核分裂和凋亡小体易见。B-D：免疫组化CD20、Bcl-6、MUM-1阳性。
因术中冰冻结果与术后常规病理结果不符，经过三位病理科医生再次阅片，最终诊断确认为原发性中枢神经系统弥漫性大B细胞淋巴瘤。鉴于病理诊断明确，请我院血液内科会诊以进一步治疗。血液内科医生与患者家属沟通，考虑患者老年女性，一般情况欠佳，常规大剂量甲氨喋呤(Methetrexate, MTX)化疗毒性较大，化疗风险大。家属商量后决定拒绝转血液内科化疗，而要求继续替莫唑胺化疗。目前患者已完成第二周期替莫唑胺化疗，病情稳定，继续第三周期化疗，密切随访中。
讨论
原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)是具有高度侵袭性的恶性肿瘤，较少见，约占颅内肿瘤的1-2%[1]。占非霍奇金淋巴瘤的0.7-0.9%[2]。绝大多数PCNSL为弥漫性大B细胞淋巴瘤。PCNSL好发于器官移植术后、获得性免疫缺陷及先天性免疫缺陷的病人。对于免疫功能正常的人群，PCNSL的发病率也呈上升趋势。PCNSL多见于中老年人群，中位发病年龄约为65岁。研究显示，年龄是影响PCNSL预后的重要因素，老年PCNSL患者预后较差[3]。DeAngelis等人[4]的研究显示，大剂量MTX为主的化疗联合全脑放射治疗60岁以下患者的中位生存期为50个月，然而对于60岁以上患者，中位生存期仅为21.8月。
目前，对于65岁以下的PCNSL患者的标准治疗方式为大剂量MTX为基础的化疗联合全脑放射治疗[3]。然而，对于65岁以上的老年PCNSL患者的治疗尚存在较大争议。一般认为，老年患者由于年龄大，基础疾病较多，一般情况较差，难以耐受大剂量MTX化疗及全脑放疗导致的毒性。大剂量MTX最主要的毒副作用为肾功能损害及黏膜炎，对于肌酐清除率<50 ml/min应禁止应用。而全脑放射治疗最主要的毒副作用为迟发性神经病变，尤其是老年患者发生率高达80%以上，临床表现为痴呆、步态异常和尿失禁，严重影响生活质量。因此，对于老年PCNSL患者往往治疗不足，效果较差。
替莫唑胺( Temozolomide，TMZ)是一种新型的口服烷化剂类抗肿瘤药，在生理PH条件下可自然水解为［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺(MTIC)］，通过DNA甲基化发挥细胞毒作用，能够通过血脑屏障，口服生物利用度为98%，口服给药4h后脑脊液的生物利用度为血浆的40%[5]。目前适应症主要为新诊断的多形性胶质母细胞瘤及复发的间变性星形细胞瘤。烷化剂类抗肿瘤药物对于非霍奇金淋巴瘤有较好的疗效，TMZ作为一种新型的口服烷化剂类抗肿瘤药，具有血脑屏障通透性高及毒性反应小的特点，理论上对于PCNSL有一定的疗效。目前，TMZ在PCNSL的治疗领域中，主要作为二线化疗药物治疗复发PCNSL或者常规治疗无效的PCNSL。Reni[6]应用TMZ 单药治疗36例复发性PCNSL，结果发现完全缓解（CR）9 例，部分缓解（PR）2 例，中位CR时间为7月（CR时间：1-70月）。
替莫唑胺作为一线化疗药物治疗新诊断的PCNSL极为少见。以关键词"primary central nervous system lymphoma" AND "temozolomide" 检索Pubmed，共检索到31篇文章，其中符合要求的仅2篇文章。Herrlinger等人[7]于2002年首次报道了2例新诊断的PCNSL病人，单用TMZ化疗后达到完全缓解。化疗方案：替莫唑胺 200mg/m2，服药5天，停药23天。1例经过8个周期化疗后，肿瘤完全缓解，停药6个月后肿瘤复发。另外1例病人先使用了3周的地塞米松治疗，发现肿瘤明显增大，之后经过2个周期的替莫唑胺化疗后，肿瘤完全缓解。Lerro等人[8]报道了1例新诊断的PCNSL病人，单用TMZ化疗（替莫唑胺 175mg/m2，服药5天，停药23天），2个周期的化疗后达到完全缓解。但是这例病人在TMZ化疗前即开始地塞米松治疗，治疗11天后复查MRI提示肿瘤缩小。之后开始2个周期的TMZ化疗，化疗全程联合地塞米松治疗。
糖皮质激素对淋巴瘤细胞有毒性作用，应用激素治疗后，PCNSL体积可以明显缩小甚至消失。上述两篇文献报道的3例病人中，其中有两例治疗过程中使用了地塞米松，一例使用激素后肿瘤明显增大，可以认为此例肿瘤对激素治疗不敏感，之后用TMZ化疗后肿瘤完全缓解。另外一例使用激素后，症状好转，MRI证实肿瘤缩小，之后进行的两个周期的TMZ化疗中，全程联合地塞米松治疗，因此难以证实TMZ导致肿瘤的完全缓解。我们这例病人，仅用TMZ化疗，术前、术后及化疗全程均未使用过激素，术后仅复查一次CT，同时我们比较了手术前后的CT，肿瘤无明显变化，因此也基本排除放射性因素导致的肿瘤缓解。可以确认单用TMZ化疗对本例PCNSL效果显著。为此，我们认为，对于老年PCNSL患者，尤其一般情况较差，不适合大剂量MTX治疗者，替莫唑胺或许可以作为一线化疗药物治疗新诊断的PCNSL。有待于积累更多的病例。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科郑建主治医师整理，刘凤强主任医师审校，张建民主任审校并终审。）
参考文献
[1] Jaiswal AK, Mahapatra AK, Sharma MC. Primary central nervous lymphoma presenting as bilateral cerebellopontine angle lesions: a rare case report. J Clin Neurosci. 2004 Apr;11(3):328-31.
[2] Wen CY, Huang PH, Chang CJ, Hsieh CT. Primary cerebellopontine angle lymphoma. Kaohsiung J Med Sci. 2015 Jan;31(1):55-6.
[3] Gaviani P, Simonetti G, Innocenti A, Lamperti E, Botturi A, Silvani A. Safety and efficacy of primary central nervous system lymphoma treatment in elderly population. Neurol Sci. 2016 Jan;37(1):131-3.
[4] DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, Fisher B, Schultz CJ. Combination Chemotherapy and Radiotherapy for Primary Central Nervous System Lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study 93-10. J Clin Oncol. 2002; 20(24):4643-4648.
[5] Makino K, Nakamura H, Kudo M, Takeshima H, Kuratsu J. Complete response to temozolomide treatment in an elderly patient with recurrent primary central nervous system lymphoma--case report. Neurol Med Chir (Tokyo). 2007 May;47(5):229-32.
[6] Reni M, Zaja F, Mason W. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas. British Journal of Cancer, 2007, 96 (6) : 864-7.
[7] Herrlinger U, Küker W, Platten M, Dichgans J, Weller M. First-line therapy with temozolomide induces regression of primary CNS lymphoma. Neurology. 2002 May 28;58(10):1573-4.
[8] Lerro KA, Lacy J. Case report: a patient with primary CNS lymphoma treated with temozolomide to complete response. J Neurooncol. 2002 Sep;59(2):165-8.
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