吉大一院姜艳芳教授：临床和患者的真实需求是开展基因检测的初心 | 大咖论健83期
关键词/基因检测临床应用 文/基因慧
基因测序等生物技术（BT）和人工智能等信息技术（IT）发展与融合，加速数字生命健康发展，基因慧主办《大咖论健》，汇聚创新创业先锋参与产业前瞻性探讨。本期采访中，基因慧采访到吉林大学第一医院基因诊断中心主任姜艳芳教授，兼任国家卫健委临检中心专家，肩担责任心怀医患，将基因检测下沉基层，倡议行业关注患者和临床的真实需求。以下是采访内容。
姜艳芳，教授，主任医师，博士生导师，吉林大学第一医院基因诊断中心主任和吉大一院检验检测司法鉴定中心主任。兼任国家卫健委临检中心专家、中国免疫学会感染免疫学分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会全国委员等。
往期相关 沈亦平 黄尚志 顾大夫 黄国英 陆国辉/王若光/张学 祁鸣
1
入行十余载的资深专家
【基因慧】1. 姜老师您好！感谢您参与基因慧《大咖论健》专访。您作为吉林大学第一医院基因诊断中心主任，也是国家卫健委临检中心的技术专家，拥有临床一线和审批的资深经验。请您向基因慧读者回顾下您求学、科研和工作的经历。
【姜教授】1993年左右，我在吉林大学第一医院开始临床检验的课间实习，当时只能做一些简单的ELISA，蛋白电泳的检测，直到1995年的时候，我的指导老师谭岩教授，从英国带回来了PCR检测技术，开启了我们医院分子检测的新篇章。随后我获得了国家留学基金委的资助去日本筑波大学留学，期间对于基因检测等进行了深入的研究并取得了一些成绩，获得了2012年度的吉林省青年科技奖，这也是吉林大学附属医院2012年度唯一的吉林省青年科技奖。随后在2015年和2018年我被院里派到美国俄克拉荷马大学医学研究中心和美国梅奥医学中心去学习。美国的基因检测领域已经发展50多年了，而且已经进入到医保。而我们基层医院的医生连基本的PCR技术都不太了解，更别提高通量基因测序和精准诊疗了。所以我们在2016年牵头成立了吉林省医学遗传学分会，并在2017年倡导成立了吉林省基因诊断联盟，每年定期组织培训班和举办会议，这样对基层医生进行了很好的培训，推动了基因检测技术能惠及到普通群众。
图，姜艳芳教授参与“我是长春人”人物专访栏目
基因检测在吉大一院的应用
【基因慧】2. 您知道，临床基因检测在国内开展多年，但很多大众和部分医生还不是特别了解和客观理解。吉林大学第一医院基因诊断中心作为省内唯一获批高通量基因测序产前诊断试点的单位，在生育健康、肿瘤、遗传病、司法鉴定等都有涉及，可否结合中心的经验，简单介绍下目前基因检测在临床应用的现状和成熟程度？
【姜教授】随着基因检测技术和精准医学的快速发展，基因检测技术在生育健康、肿瘤、遗传病和司法鉴定等方面的应用都取得了飞速的进展，并且得到了临床和社会的认可。我们中心在2015年1月被国家卫计委批准为第一批具备开展高通量基因测序产前筛查与诊断资质的试点产前诊断机构，最早开展的就是外周血胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）高通量测序检测项目。之后又陆续开展了肿瘤基因检测、遗传病基因检测、个体化用药基因检测、病原微生物检测以及亲子鉴定等项目。在国家卫健委等部门的监管下，这些项目的临床应用也愈加成熟完善，得到了临床和患者的认可。
目前已经有很多肿瘤靶向药纳入了医保范围，也促进了基因检测技术在肿瘤精准医学方面的发展和普及，使得无论是基因检测技术还是产品及应用都更加成熟。
遗传病虽然单病种发病率较低，但种类庞大，就以最常见的耳聋为例，在2005年春晚《千手观音》这个节目，21个平均年龄21岁的聋哑演员将舞蹈演绎得惟妙惟肖，实际上这些舞者并不是天生的聋哑人，大多都是在儿时应用了氨基糖苷类抗生素导致耳聋，又没有及时佩戴助听器，导致由聋致哑，非常令人惋惜。
为什么有的人打了一针抗生素就耳聋了，有的人长期应用同种抗生素，也不会发生耳聋呢？这是由于每个人的基因型不同所导致的。一针致聋的患者大多都是线粒体基因突变，使得他们对氨基糖苷类药物敏感。如果我们在孩子一出生的时候就给孩子做一个耳聋基因检测，发现此类线粒体突变时，医生及时告知家长，孩子需要终生禁用氨基糖苷类抗生素，就可以避免这样的悲剧发生。耳聋基因检测不仅可以检测先天聋，还可以预防或延缓后天聋的发生，意义非常巨大。如果有耳聋相关的问题，可以拨打我们的门诊咨询电话详细咨询，我们的电话是0431-81879184。
目前司法鉴定的项目主要是亲子鉴定这个领域，我们出具的报告不仅能解答孩子是否自己亲生，而且具有司法效力的亲子鉴定（可供移民、落户使用）。
【基因慧】3. 临床基因检测中，严格地说除了NGS（第二代高通量测序)，还包括宏基因组测序、单细胞测序、基因芯片技术、质谱技术、PCR技术，您认为NGS和这些技术相比有哪些优缺点呢？除了NGS，您所在中心常用的技术和平台还有哪些呢？
【姜教授】吉林大学第一医院基因诊断中心作为东北三省唯一一家国家发改委批准的国家基因检测技术应用示范中心，现有高通量基因测序平台、一代测序平台、基因芯片平台、基因扩增平台等，并有流式分选平台等辅助检测平台。这些平台在不同的检测领域可以满足多种需求。
基因扩增平台是我们在临床检验中常用的平台之一，对于单一或两个已知特定目标的检测，比如肺炎支原体/衣原体的检测，快速准确，操作也比较简单，我们比喻这种基因检测技术为“钓鱼”。
但是对于几个目标的同时检测，基因扩增平台在技术上先天不足，这时基因芯片技术就显示出较好的性能，比如我们应用基因芯片技术开展的呼吸道13种病原菌核酸检测项目，就是用基因芯片技术同时检测样本中的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、流感嗜血杆菌。
芯片平台检测的是多种临床比较常见的病原菌，但是有些患者临床症状比较严重，在医生很难判断具体致病微生物的种类时，就需要高通量测序平台进行广泛的检测。高通量测序平台可以一次性检测样本中的真菌、细菌、病毒、结核分枝杆菌、支原体/衣原体，医生参考测序结果并根据患者病情来判断可能导致感染的原因，这时体现的就是高通量测序技术的“撒网式”基因检测。虽然质谱技术也能检测样本中的多种病原微生物，但质谱技术需要对样本进行培养，而许多病原微生物是不可培养的，由于高通量测序不需要培养，因此更为方便准确。
四例真实故事告诉你基因检测的重要性
【基因慧】4. 利用基因检测技术协助提高医生临床疾病的诊疗水平，造福备受疾病困扰的患者，这些年有哪些让您记忆深刻的故事呢？
【姜教授】 肿瘤基因检测实例 我们曾经检测过一位年轻男性结直肠癌患者，只有30岁出头，我们通过基因检测筛查出患者可以使用靶向药物，此外还检测出患者携带一个遗传性结直肠癌的已知致病突变。因为遗传性结直肠癌是一种常染色体显性遗传疾病，患者有50%的可能将致病突变遗传给后代。这个患者有个2岁的女儿，经基因检测验证其女儿也携带相同的致病基因，属于家族性腺瘤性息肉病的高危人群，这种疾病癌变风险极高，最小的病例报道只有7岁。因此，通过我中心的基因检测不仅为患者提供了用药指导，也为其家族成员提供了遗传信息，一个人的基因检测结果让整个家族受益。
遗传病基因检测实例 我们科有一个来自内蒙的患者，近三年来感觉乏力、心痛、关节痛，来我院进行检查，发现低血钾、低血镁，临床怀疑可能与基因异常相关，送至我中心进行医学全外显子测序检测。结果表明该患者SLC12A3基因有2个杂合突变，一个是致病性突变，另一个为疑似致病性突变，确诊为Gitelman综合征（常染色体隐性遗传的肾小管性疾病）。而该患者还有2个妹妹，也有类似的症状，对她们进行这2个突变位点的点验证，发现她们都携带了第一个致病性突变，这就很好的解释了她们为什么会有跟姐姐类似的临床症状。我们科室开展的遗传病类基因检测，每个项目都包含2个免费的基因点验证检测，可以帮助患者及其家属解决更多的实际问题，也为临床医生的诊断提供准确的基因检测结果。
新生儿基因筛查实例 我院新生儿科的一个患儿常规筛查耳聋基因，发现是先天性致聋基因GJB2 235位点和176位点复合杂合突变，是个先天性聋儿。由于患儿较小，家长并未发现孩子听力有问题。在我们的建议下，患儿去耳鼻喉科做了全面的听力检测，发现确实听力损失较大，根据骨导、气道等听力指标，确诊患者是先天性中度耳聋。由于患者家庭条件一般，只佩戴了助听器，但是目前孩子的语言发育还不错，吐字较清晰。
更多有意义的发现 中国人高血压类型多数是H型高血压，即高血压伴有HCY升高，而影响HCY的基因有MTHFR、MTR等基因位点 ，而在工作中我们发现我院神经内科发生脑卒中患者多数伴有HCY增高，同时检测MTHFR基因几乎都发生突变，而正常体检的人群突变的几率没有这么高。这也提醒了医生，血压高的患者都应该查一查MTHFR这个基因。
图，姜艳芳教授在吉林省基因诊断联盟成立仪式致辞
基因检测下沉基层，重视基层医护人员培训
【基因慧】5. 看到您和团队在2017年牵头成立了吉林省基因诊断联盟，把基因检测服务下沉到基层医院，走在分级诊疗的前沿。目前下沉基层医院成果如何？有哪些点还需要进一步完善呢？对于其他省市开展类似项目您有些什么建议呢？
【姜教授】基层医疗单位和社区医院是我国分级诊疗的初级单位。在大多数国家，一般百姓生病就诊会首选社区医院等医疗单位，什么样的患者需要进一步到大医院进行治疗？患者可能是什么类型的疾病？社区医院及基层医疗单位的医护人员扮演着重要的角色，需要为患者解答上述疑问。
目前，我们的基因诊断联盟共有联盟医院50余家，辐射了吉林省及内蒙古自治区。对于基层医院医护人员来说，培训和学习十分必要。我们成立的吉林省医学会医学遗传学分会，通过每年举办培训、学习班等方式对基层医疗单位的医护工作者进行培训，使其了解精准医学应用前沿，跟上精准医学改革的大潮。有助于分级诊疗的推行，也有助于对于有必要进行基因检测的人群进行筛选，降低遗传性疾病、感染性疾病的发生几率，减少乱用药、滥用药导致的不良事件的发生。
此外，为了能使更多百姓、基层医生和广大的医护工作者了解基因检测，我们成立了网站，开设了微信公众平台、微博公众号和qq群，利用社交平台进行科普宣传、进展汇总等。目前，我们已为联盟内多个医院的患者提供了基因检测和遗传咨询服务，为远在广西、陕西的患者提供电话咨询。另外，对于联盟内样本的传递需要有专业的人员负责，保证样本的有效性。
图，姜艳芳教授参加“第三届国际精准医疗大会”
临床基因检测与健康管理基因检测
【基因慧】6. 随着健康管理逐渐纳入医院服务体系，基因检测在临床和健康两个方向的应用往往被混淆。您认为，临床基因检测和健康管理基因检测有哪些基本的边界？又有哪些相互转化的联系呢？
【姜教授】临床基因检测，主要针对的是有需求临床需求的患者，比如有遗传性肿瘤家族史或者是需要使用靶向药物和免疫抑制剂类药物的患者。而健康管理基因检测主要针对的是健康人群，因此在适用人群上存在区别。临床检测是临床医生对患者进行诊疗，查找明确的病因，到底是染色体异常，还是基因突变，诊疗手段不一样。
但是二者并不是孤立的，通过对健康人群的检测，我们能够通过大数据发现导致不健康的因素，为疾病的预防、早筛和诊疗提供遗传信息，可以对疾病进行一级预防。临床检测也可以为患者家属提供相关遗传性疾病携带情况验证，发现存在患病风险的高危人群。
基因检测行业的进步需产业与临床协同
【基因慧】7. 上次您和我们谈到临床需要更好的Panel、设备和企业技术支持。您认为第三方检测机构和临床协同过程中，有哪些障碍需要克服，可以开辟哪些新的路径呢？
【姜教授】第三方检测机构由于缺少医学背景，相关检测人员和分析人员对于检测结果的掌控程度与临床工作人相比存在明显差距，因此需要与临床更加紧密的沟通。医生和检验医师不仅有丰富的临床经验，而且对于整个检测环节的质量控制更为重视，对患者的责任心也要远大于第三方检测机构。我们觉得临床需求和患者的需求是我们开展基因检测和诊断的最重要原因。因此开展的项目要有用且实用，很多华而不实的基因检测项目对患者来说不仅费用昂贵，而且并没有起到有效的指导作用，这样的检测项目势必会被临床和市场所淘汰，也是对患者的欺骗和不负责任。
第三方检测机构应该多跟第一线的临床医生和检验科室沟通，了解他们真正的需求。医院需要什么，公司应当提供对应的产品和服务，应当严格把控试剂的质量关，稳定性、精密度等都必须符合国家要求。
【基因慧】8. 肿瘤液体活检和肿瘤早筛被认为是继NIPT后下一个普及大众的临床基因检测应用，您作为临检审批专家，目前第三方机构提交的Assay有哪些方面有待改进提升呢?
【姜教授】最重要的是临床需求和资质认证方面。企业应当提供满足临床需求且价格易被接受的检测，使用有资质的试剂、设备和人员。第三方机构的人员往往没有资质、没有医学背景，难免在数据分析时落下临床上的致病位点，没有为患者找到真正的致病原因，出具假阴性的报告。
此外，由于杂交捕获对不同基因存在捕获率的差异，会导致不同厂家的产品检出结果不尽相同。一个标本在不同公司检测的结果不尽相同，有的差异还很大，哪个更可信也存疑。因此，提升产品质量也是刻不容缓的事情。
【基因慧】9. 质量保证是临床基因检测的核心，作为卫生部临床检验中心产前筛查与诊断实验室间质量评价专家委员会委员，请您谈谈目前国内第三方检测机构的质量保证总体情况。
【姜教授】不可否认有些第三方公司做的确实不错，但是并不代表所有的第三方公司都是如此。目前国家层面对医疗机构的管理相当严格，但对第三方的管理程度远不及医疗机构，做的好的屈指可数，市场两极化严重、良莠不齐。有的第三方检测机构提供的检测报告让医生读不懂，单从遗传病检测来说，应注意以下三点：
① 首先，要保证数据质量过关就必须确保捕获效率、实验质控、测序深度等方面符合要求；
② 其次，在制作检验报告时，与临床医生多沟通，充分考虑患者的临床表型，再进行数据分析；
③ 最后，要定期对已经出的报告重新进行数据分析。
谈基因检测行业未来发展，看好液体活检和癌症早筛
【基因慧】10. 目前基因慧正在邀请行业大咖参与《瞭望2020》线上行业展望讨论活动，借此机会，请您谈谈展望2020年愿景，液体活检诊断试剂和早筛会达到什么样的发展程度？有哪些门槛我们需要迈过去才能达到这样的愿景？
【姜教授】液体活检是未来临床检测的发展趋势，虽然目前在灵敏度上存在一定不足，但相信随着技术的进步这些问题将得到解决。比如今年，免疫抑制剂类药物获得诺贝尔奖，随即血液TMB检测被写入NCCN指南，还有此前泛癌种靶向药问世，基因检测技术必须快速发展才能跟上日益增长的临床需求，觉得未来液体活检一定会大放异彩。
从今年获批的几种基因检测试剂来看，肿瘤组织的高通量测序试剂已有多家获批，明年应该会有更多的试剂获得CFDA批准应用于临床，也很可能会有液体活检试剂获批。另外，今年批准了多个肿瘤早筛类试剂，比如肺癌、胰腺癌等，将会有更多癌种的早筛试剂问世。
但是，我们必须认识到这些产品是为临床服务的，是为患者服务的，性命攸关，因此产品的性能必须把关。同时，也要考虑患者的经济承受能力。所以我觉得一个能获得临床认可和患者认可的检测项目，必须在技术、性能、价格等方面都能满足患者需求，否则在发展迅猛的基因检测行业势必被淘汰。希望试剂研发和生产的厂家能够抱着为患者负责的态度研发和生产产品，整个基因检测和精准医学事业的发展需要研发机构、生产厂家、医疗机构的共同努力。
编者/Candice 校对/Eric 审核/Mark
以上信息仅代表采访嘉宾观点
欢迎产学研医资政代表参与《大咖论健》
info@genonet.cn，400-088-7466
临床篇 27位临床大咖 | 黄尚志 | 丁洁 | 黄国英 | 梁军 | 朱军 | 王杰军 | 陆舜 | 于世辉 | 顾大夫 | 陆国辉/王若光/张学 | 沈亦平 | 杨平 | 李宁 | 黄涛生 | 杨云生 | 祁鸣 | 王艺 | 李延青 | 梁志清 | 詹显全 | 王威 | 王奕鸥 | 弓孟春 | 刘红星
产业篇 33位产业先锋访谈 | 汪建 | 赵瑞林 | 孙洪业 | 贺建奎 | 尹烨 | 阎海 | 曹涵 | 赵奕宁 | 朱岩梅 | 王东辉 | 林河山 | 秦楠 | 文洁 | 王思振 | 许明炎 | 熊磊 | 许传波 | 杨云霞 | 柴映爽 | 茅矛 | 段文元 | 陈钢 | 郝向稳 | 唐鲲 | 揣少坤 | 基因行业年中大会8位专家专访
科研篇 14位精准医疗大咖 | 魏于全院士 | 高福院士 | 于军 | 李继承 | 赵立平 | 杨瑞馥 | 方向东 | 马端 | 孙立英 | 施奇惠 | 菠萝 | 杨虎山 | 沈玥 | 戴俊彪 | 蒋慧 | 鲁兴华 | 陈润生/于军/康熙雄 | 龚瑶琴
▼ 点击阅读原文，进入精选文章目录