峰客企业浅析丨荣昌生物ADC药物潜力非凡，临床前景看好
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荣昌生物专注于生物药物的研发创制及产业化，旗下有自己的抗体—药物偶联物 (ADC) 平台以及拥有自主知识研发产权的ADC药物RC48-ADC，RC48是用于治疗Her2过度表达的胃癌、乳腺癌等多种癌症的抗体-药物偶联（ADC）新药，通过“精确制导”直达癌细胞内部，达到治疗肿瘤的目的。
ADC技术平台配有150升至500升体积的偶联反应釜，形成从基因克隆、细胞库建立、化学合成与偶联、小试表达、中试放大直到规模化生产的新药开发生产系统。目前，荣昌生物已掌握大规模抗体-药物偶联工艺、小分子药物和连接头大规模制备工艺、抗体-偶联物表征分析和质量控制技术、药物评估模型等四大ADC核心技术，这一平台技术被列入国家“重大新药创制”科技重大专项。
抗体—药物偶联物 (ADC) 是一种高度靶向的癌症治疗方法，旨在将化疗药物直接传递至肿瘤细胞——同时保留健康细胞。这种疗法的关键是使三个不同的分子协同工作。
ADC 中的 3 个关键分子参与者，分别是结合到肿瘤细胞上表达的单克隆抗体、在进入后杀死肿瘤细胞的活性药物以及在抗体和活性药物之间的稳定分子连接的连接剂。ADC 经过整个身体，直到单克隆抗体识别出表达靶抗原的肿瘤细胞。ADC 与该细胞结合并被带入内部，在此连接剂释放化疗有效药物，杀死肿瘤细胞。
荣昌生物最先进的 ADC——RC48
RC48针对的靶点是肿瘤细胞表面HER2抗原，HER2是一个常见的致癌基因，有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性，在HER2高表达肿瘤中位列第三。与标准疗法相比，其新型抗体对 HER2 癌基因具有更高的亲和性，并且与其他治疗方法（在动物模型中）相比具有更高的抗肿瘤活性。RC48 在中国是第一个被批准用于人体临床研究的 ADC，具有良好的耐受性，并且在许多 HER2+ 癌症中表现出显著的抗肿瘤活性，包括在一些 HER2 低表达者（IHC +2、FISH 阴性患者）中。
荣昌生物开发的RC48（注射用重组人源化抗HER2单抗+MMAE）是国内第一个进入临床试验的ADC药物。2017年12月，由北京大学肿瘤医院副院长郭军教授作为组长的RC48-C005项目，一项评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期临床试验，正式启动。如今，这一开创性的临床研究已取得重大突破。
以HER2为靶点的ADC药物，国内还有百奥泰的BAT8001，不过其适应症是HER2阳性的晚期乳腺癌。BAT8001目前已进入III期临床，是国产ADC药物进展最快的。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。
ADC药物：抗肿瘤新热门
抗体偶联药物（ADCs）已经成为国内外抗体药物研发的新热门方向，ADC在特定适应症上已显示出更加优秀的临床疗效，如Kadcyla用于HER2+乳腺癌二线治疗优于拉帕替尼联用卡培他滨、辅助治疗优于曲妥珠单抗；Adcetris用于 cHL等多种血液瘤优于化疗；且不良反应可控，安全性可接受。
自2000年首个ADC药物Mylotarg获批以来，截至目前，FDA共批准了8款ADC药物，特别是2019年以来，ADC药物迎来高潮，FDA创历史批准了3款ADC。 这8款上市的ADC药物分别是武田的Adcetris、罗氏的Kadcyla和Polivy、辉瑞的Besponsa和Mylotarg、阿斯利康的Lumoxiti、Seattle Genetics的Padcev，以及阿斯利康的Enhertu。
2020年1月21日，国家药品监督管理总局正式批准罗氏的Kadcyla上市，成为全球首个获批的单药治疗实体瘤的抗体药物偶联物，同时也是我国第一个HER2靶向ADC产品，单药适用于接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后，仍残存侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。
国内企业纷纷布局ADC药物
君实生物2.7亿元引进TROP2 ADC药物
12月3日，君实生物通过独占许可授权方式从杭州多禧生物获得许可使用 DAC-002（注射用重组人源化抗 Trop2 单抗-Tub196 偶联剂），在授权许可区域（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）内负责 DAC-002 后续的临床试验、药品注册、商业化生产、销售及其他商业活动。
DAC-002是抗Trop2单抗通过智能连结体偶联抗微管蛋白Tubulysin B类似物的药物，主要用于治疗Trop2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤，目前已向国家药品监督管理局申报临床试验并获受理。
浙江医药：与Ambrx合作开发me-better潜力的ADC
自2013年开始，浙江医药通过与美国Ambrx公司（拥有国际一流的蛋白质技术）进行合作进军ADC领域。Ambrx的ADC是通过定点嵌入非天然氨基酸来实现在单克隆抗体上定点、定量接入抗肿瘤的小分子药物，以获得单一的ADC纯品。
2019年10月22日，浙江医药下属新码生物与Ambrx签订协议，合作研发并商业化许可CD70-ADC——ARX305产品。
恒瑞医药：广谱抗癌和克服 EGFR-TKI 耐药潜力的 SHR-A1403
恒瑞医药的 SHR-A1403 为抗 c-Met 的新靶点 ADC， 具有肺癌、肝癌、胃食管癌等多个癌种的开发前景，且有克服 EGFR-TKI 耐药的潜力，于 2019 年 2 月完成国内 I 期临床的首例患者入组，2017 年 1 月获得 FDA 批准临床。
此外，丽珠单抗、复星医药、复旦张江（F0002-ADC）、美雅珂（乐普生物）、科伦药业、东曜药业、嘉和生物、三生制药、启德生物、昭华生物和海正药业、石药集团、新理念、多禧生物、四川百利药业、特瑞思、Mabtech、诺灵生物TOT等企业均有ADC在研药物。
荣昌生物：在原创抗体药道路上砥砺前行
除了ADC药物外，荣昌生物还布局了双特异性抗体和抗体融合蛋白，也取得了不错的成绩。RC18（泰它西普）是靶向BLyS和APRIL的原创性抗体融合蛋白药物，适应证为系统性红斑狼疮（SLE）。2019年9月，获得了在美国进行Ⅱ期临床试验（IND）的许可。
抗体融合蛋白（图片来源：公司官网）
该款药物同时抑制BLyS和APRIL两个生物活性分子，阻断B淋巴细胞的增生和T淋巴细胞的成熟，能够比现有治疗手段更加有效地抑制机体过度的免疫反应，达到治疗系统性红斑狼疮的目的。2019年11月泰它西普新药上市申请获得中国药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）正式受理，并获得CDE优先审评公示，有望在2020年获批上市。
除SLE外，目前还有6个适应证正在或即将开展Ⅱ/Ⅲ期临床试验，包括类风湿性关节炎、视神经脊髓炎频谱疾病、多发性硬化症、IgA 肾炎、重症肌无力和干燥综合症。
RC28 是荣昌生物针对几种眼科疾病研制的双特性抗体研究候选药物；目前正就进行湿性年龄相关性黄斑变性 (wAMD)、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿对 RC28 进行临床研究。
双特异性抗体（图片来源：公司官网）
RC28是VEGFR和FGFR双靶标融合蛋白，用于治疗血管新生相关的疾病。这两种生长因子是新血管形成（血管生成）的关键途径调节剂，并且在糖尿病患者中发现含量较高。所得分子 RC28 能够靶向并抑制这两种生长因子。通过靶向血管生成途径中的两个不同点，RC28 增加了抑制的可能性，并最终减慢了疾病的发展。
该药物有两种剂型，RC28-E为眼用剂型，用于眼底疾病，RC28-T为普通注射剂，用于肿瘤治疗。目前正处于临床I期阶段。
RC28产品线（图片来源：公司官网）
结语
抗体药物在临床的巨大前景使其成为在肿瘤免疫的大热方向，除了单抗，双特异性抗体、抗体耦合药物ADC、纳米抗体等新型抗体药物越来越多。荣昌生物作为原创抗体药的领军企业之一，一直专注于研发具有自主知识产权的创新生物药物。
近日，荣昌生物获得超1亿美元的融资，用于加速推进公司研发管线的新药研发，包括泰它西普（RC18）和艾地希（RC48）商业化生产的准备工作。未来让我们期待荣昌生物交上更好的答卷，更加丰富我国自主创新抗体药物，并且将中国创新推向世界。
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