HBeAg阳性与阴性慢性乙型肝炎患者的不同治疗策略

乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的辅助蛋白，不直接参与HBV复制，但作为免疫耐受因子在HBV持续感染和调节免疫应答方面起重要作用。HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）被认为是慢性HBV感染疾病进展的两个不同阶段。既往国内外指南的推荐意见中，HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB的治疗策略有所区别。随着世界卫生组织（World Health Organization，WHO）"2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生危害"目标的提出，以及对乙型肝炎疾病进展风险的重视，CHB的治疗目标与策略在不断更新与完善。本文旨在对近年HBeAg阳性与HBeAg阴性慢性HBV感染者临床特点、治疗目标和治疗策略的异同和演变进行总结。

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一、HBeAg阳性与阴性CHB患者临床特点

HBeAg阳性CHB患者临床特点为高病毒载量，一般HBV DNA > 20 000 IU/ml、HBsAg > 1 000 IU/ml、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）持续或间断升高。每年约2%~15%的此期患者发生HBeAg血清学转换，其中约10%~25%发展为HBeAg阴性CHB。研究显示，HBeAg血清学转换时年龄> 40岁的患者发生肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的风险，是血清学转换时年龄< 30岁患者的5.2倍。

与HBeAg阳性CHB患者相比，HBeAg阴性CHB患者年龄较大，HBV DNA水平相对低1~2 log₁₀ IU/ml。存在肝功能重度损伤的患者比例略高，发生肝脏相关终点事件的可能性更高。HBeAg阴性CHB患者HBV DNA多> 2 000 IU/ml、ALT持续或间断升高。部分HBeAg阴性CHB是由于核心启动子和/或前-C区自然突变累积，直接造成HBeAg生成减少而产生。这些患者肝内病毒复制仍活跃，疾病进展风险较大。每年约3%~10% HBeAg阴性CHB进展至肝硬化。研究显示，HBV DNA水平较高、未控制的肝脏炎症、出现肝硬化都是预后不良的预测因素。

二、HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB治疗目标的相同与不同

病毒持续复制是慢性HBV感染者疾病进展的独立危险因素，实现长期病毒学抑制是HBeAg阳性和阴性CHB患者共同的基本治疗终点。但越来越多的证据表明，即使达到长期病毒学抑制，HBsAg阳性仍提示肝细胞内共价闭合环状DNA复制和HBV DNA整合可能仍活跃，仍有发生肝脏相关终点事件尤其是HCC的风险。HBsAg阴转与肝功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关，也是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标，即临床治愈（也称功能性治愈）。此外，因HBeAg阳性患者尽快达到HBeAg血清学转换可明显改善患者远期预后，因此HBeAg血清学转换也是重要的治疗终点。

三、HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB药物选择的异同

（一）抗病毒治疗适应证：逐步扩大并趋于一致

药物选择方面，抗病毒药物主要包括核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NAs）和聚乙二醇干扰素（peginterferon，Peg-IFN），两者均可在HBeAg阳性与HBeAg阴性CHB患者中应用。在长期规律NAs治疗后二者病毒学应答率均可达90%以上，HBeAg血清学转换率约30%。初始Peg-IFN治疗停药3年后二者病毒学应答率均< 50%，停药后3年HBeAg血清学转换率约为35%。应用Peg-IFN治疗的HBeAg阳性和阴性CHB患者需分别在用药后24周和12周进行早期疗效评价，以便决定后续Peg-IFN治疗方案。

在启动抗病毒治疗时机方面，2015年及较早的我国CHB防治指南和美国肝病学会2018年CHB指南，参考了HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB的诊断标准，建议对HBeAg阳性HBV DNA > 2×10⁴ IU/ml、HBeAg阴性HBV DNA≥ 2×10³ IU/ml，且ALT持续异常[≥2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）]的患者直接启动抗病毒治疗，ALT轻度升高（1×ULN~ 2×ULN）的患者建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗。

2019年我国CHB防治指南中抗病毒治疗的适应证推荐不再区分HBeAg阳性或阴性，对所有HBV DNA可检出且ALT异常的CHB患者即可启动抗病毒治疗。因为HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB均有进展为肝硬化和HCC的风险。只要有疾病活动和进展风险，均应及时启动抗病毒治疗。在2022年的《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》及2022年我国CHB防治指南中，更加重视疾病进展风险，抗病毒治疗适应证在HBeAg阳性和阴性患者中进一步扩大，主要推荐意见包括年龄> 30岁、有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史满足其一即可治疗，强调应用肝纤维化无创诊断，下调ALT治疗阈值等。

近年来，CHB患者抗病毒治疗适应证呈现出逐步简化、不断扩展的趋势；未来，抗病毒治疗适应证可能会在ALT正常的HBeAg阳性和阴性患者中进一步扩大，甚至最终实现全面治疗（Treat-all）。

（二）NAs联合Peg-IFN：部分NAs治疗后HBeAg阴性患者为临床治愈优势人群

虽然长期应用NAs可强效抑制HBV复制，但血清HBsAg清除率较低，难以实现临床治愈。有研究提示替诺福韦酯治疗8年后，HBeAg阳性和阴性患者HBsAg阴转率分别仅为3.4%和4.9%。目前临床治愈的治疗策略主要为NAs联合Peg-IFN，二者可在强效抑制病毒、恢复宿主免疫应答方面发挥协同效应，提高临床治愈率，主要包括初始联合策略、"换用"治疗策略和"加用"三种治疗策略。现已发表的关于NAs联合Peg-IFN治疗后临床治愈的研究，多在HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性CHB患者中分别开展，部分研究二者均纳入。目前，尚鲜有研究或荟萃分析表明治疗前HBeAg状态会影响NAs联合Peg-IFN治疗后HBsAg清除率。

2022年中国CHB防治指南推荐NAs治疗后HBV DNA阴性、HBeAg阴性且HBsAg水平较低的CHB患者可尝试联合Peg-IFN治疗以追求临床治愈。我国学者开展的随机临床试验和队列研究结果表明，长期NAs治疗后HBV DNA阴性、HBeAg阴性且HBsAg < 1 500 IU/ml的CHB患者，序贯Peg-IFN治疗48周时HBsAg阴转率较高（22.2%~26.5%）。此外，治疗早期的病毒学应答情况可预测远期临床治愈率。故2019年临床治愈专家共识、2022年中国CHB防治指南均推荐，Peg-IFN治疗24周后，若HBsAg < 200 IU/ml或下降> 1 log₁₀ IU/ml，建议继续NAs联合Peg-IFNα治疗至48~96周；治疗24周后，若HBsAg仍≥ 200 IU/ml，可考虑停用Peg-IFNα，继续NAs治疗。

（三）治愈类新药：试验药物使用不限HBeAg状态，疗效是否有差异仍有待证实

目前，大量以临床治愈为主要目标的CHB抗病毒新药临床试验正在开展。2022年4月美国食品药品监督管理局发布了《慢性乙型肝炎新药临床试验行业开发指导原则》，同年5月我国专家发表了《慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物临床试验技术指导原则专家意见》。在上述两个原则中，在III期临床试验的受试者选择方面，初治患者和NAs经治患者均未对HBeAg状态作特殊要求，仅建议对HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行亚组分析，以保证受试者的同质性；在终点选择方面，HBeAg转阴/血清学转换和HBeAg定量的变化建议作为次要终点。

目前，在研的HBV抗病毒新药仅个别药物进入III期临床研究，已注册的I期和II期临床试验，多未限制HBeAg状态，部分研究仅纳入HBeAg阳性初治患者。近期Bepirovirsen（反义寡核苷酸类药物）的2b期研究纳入了457例CHB患者（包括230例初治患者、227例正在接受NAs治疗患者），纳入、排除标准未涉及HBeAg状态，HBeAg阴性患者达到主要疗效终点的比例（停用Bepirovirsen后，HBsAg < 0.05 IU/ml且HBV DNA < 20 IU/ml持续至少24周）比HBeAg阳性患者略高（NAs初治患者：HBeAg阴性者14%，HBeAg阳性者0；正在接受NAs治疗患者：HBeAg阴性者10%，HBeAg阳性者6%）。该文作者认为在NAs初治HBeAg阳性患者中未观察到主要疗效终点的可能原因是：该组患者基线HBsAg水平较高。在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，各靶点治愈类新药的临床治愈率是否有区别仍需进一步临床试验证实。

综上所述，既往认为HBeAg阳性和阴性慢性HBV感染者处于不同的免疫状态和疾病进程，抗病毒策略有所区别。但随着扩大抗病毒治疗的趋势，以及尽可能追求临床治愈的治疗目标的更迭，HBeAg阳性和阴性患者的抗病毒治疗策略逐渐趋于一致。在临床治愈方面，HBeAg阴性患者可结合HBsAg定量等指标，进一步评估是否为NAs和/或干扰素治疗获得临床治愈的优势人群。在治愈类新药临床试验方面，选择受试者对HBeAg状态基本不作特殊要求，各类新药的临床治愈率是否会受HBeAg状态影响仍需进一步证实。

来源：张梦阳，陈姝延，孙亚朦，尤红，中华肝脏病杂志, 2023,31(3) : 238-241.

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