Adaptimmune达成下一代实体瘤TCR-T的3亿合作，押注曾获武田青睐的创新平台 | 医麦猛爆料

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2019年8月28日/医麦客 eMedClub/--今日，开发T细胞癌症疗法的Adaptimmune Therapeutics与日本专注于创新癌症免疫疗法的生物技术公司Noile-Immune Biotech达成一项合作开发协议，结合Adaptimmune的SPEAR T细胞技术和Noile-Immune的Prime技术开发下一代T细胞产品。新一代SPEAR T细胞产品将基于PRIME技术共表达趋化因子IL-7和CCL19。Prime技术已经被用于增强CAR-T细胞疗法的疗效。

依据协议条款，Adaptimmune将拥有最终产品的全球开发和商业化专有权。Noile-Immune将获得可高达3.12亿美元的现金预付款和里程碑付款，以及未来销售额分成。两家公司计划在2021年前，获得第一个产品进入人体试验的监管批准。

SPEAR T细胞技术

Adaptimmune的SPEAR（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, 特异性肽段增强的亲和性受体） T细胞是一种TCR-T细胞疗法。自然产生的T细胞受体很难识别癌症蛋白。Adaptimmune有一种独特的系统来设计T细胞受体的亲和力，使它们能够识别癌症蛋白，从而能够检测和对抗患者体内的癌症。

T细胞受体有两个相关的蛋白质链（α和β链）。每个链都有两个区域：一个可变区域和一个恒定区域。恒定区域位于T细胞膜附近，两条链的可变区域与目标肽结合。每个TCR链的可变区域有三个超可变互补决定区域（CDR）。Adaptimmune独创的识别系统能鉴别出癌细胞特有的HLA展示的抗原片段，然后利用基因工程技术修饰T细胞受体（TCR）的可变区（CDR），使其能够特异性地识别，并增强对癌细胞HLA肽复合物的亲和力，从而提高T细胞识别癌细胞的敏感度并其增强摧毁癌症细胞的能力。

▲Adaptimmune 工程T细胞原理图（图片来源：Adaptimmune 官网）

SPEAR T细胞产品的相关进展

目前Adaptimmune正在对三种全资拥有的SPEAR T细胞(ADP-A2M4 (MAGE-A4)、ADP-A2M10 (MAGE-A10)和ADP-A2AFP (AFP))进行针对多种实体肿瘤适应症的临床试验。

今年7月，该公司启动了第一个靶向MAGE-A4的下一代SPEAR T细胞(ADP-A2M4CD8)临床试验（SURPASS试验）。ADP-A2M4CD8是表达CD8α共受体以及靶向MAGE-A4的工程化TCR。

今年的5月6日，Adaptimmune公布了ADP-A2M4最新临床积极进展，在该试点研究中，5例滑膜肉瘤患者中4例观察到部分反应，且几乎所有评估的滑膜肉瘤患者都观察到肿瘤缩小。基于这些积极数据，该公司将启动SPEARHEAD-1研究。另外，在非小细胞肺癌(NSCLC)和三重肿瘤研究的队列3和扩展阶段，接受ADP-A2M10治疗的7名患者，其中4例SDs, 1例患者在第16周接受第二次输液，迄今为止已有3例PDs。ADP-A2M10研究仍在继续。

在今年4月AACR会议上，Adaptimmune公司提供了ADP-A2AFP临床试验队列1中2名HCC患者的初步安全性数据。没有临床显著的肝毒性、脱靶毒性或同种异体反应性的证据，并且没有观察到方案定义的剂量限制毒性。

共表达IL-7和CCL19的CAR/TCR-T细胞

或能更好的用于实体瘤

此前的研究表明，淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子IL-7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织，而IL-7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定。并且，2018年3月5日，Nature biotechnology在线发表了一篇重磅文章显示，共表达IL-7和CCL19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的两倍，并可诱导大量的机体本身的T细胞以及树突状细胞有效地浸润到实体瘤内部组织，进而对肿瘤细胞进行杀伤；并且在动物实验中，对实体瘤肺腺癌和胰腺癌显示出了惊人的效果。

Noile-Immune是一家专注于开发创新癌症免疫疗法的生物技术公司，其Prime（Proliferation inducing and migration enhancing，增殖诱导和增强迁移）技术是通过基因工程技术改造T细胞，使其可以共表达细胞因子和趋化因子（如IL-7和CCL19），从而增强T细胞的扩增、运输和诱导记忆功能，使其可用于治疗实体瘤。该技术已经被用于增强CAR-T细胞活性，现将与Adaptimmune 的SPEAR T细胞一起进行研究。

基于Prime平台的优势，今年初，武田制药（Takeda Pharmaceutical）继续加深与Noile-Immune的合作，获得其NIB-102和NIB-103两种CAR-T疗法资产的独家授权，用于治疗各种实体肿瘤适应症，并与Noile共同基于Prime平台开发CAR-T细胞疗法。他们计划在今年年底前获得NIB-102人体临床测试的监管批准。

Adaptimmune管线研发高级副总裁Karen Miller表示，“这项与Noile-Immune达成的协议将使我们能够生产可分泌IL-7和CCL19的下一代SPEAR T细胞，这不仅可以改善SPEAR T细胞的增殖和运输，还可以改善患者自身的T-细胞进入实体瘤的能力。更高的T细胞增殖和运输能力可能增强对癌症患者的抗肿瘤活性。”

TCR-T疗法布局火热

CAR-T细胞疗法已有两款进入市场，然而，CAR-T疗法针对的是癌细胞表面的一种蛋白质，目前只被批准用于治疗血癌。针对实体瘤一直是它需要攻克的难题。但是TCR-T疗法能够靶向肿瘤内外多种抗原，针对实体肿瘤具有优势。而将TCR-T细胞治疗扩展到广泛的癌症适应症需要发现更多新的靶点和可用于癌症免疫治疗的安全有效的TCR，这也使得这种方法的潜力在很大程度上仍未开发。

目前TCR-T已经成为研究热点，国内外许多公司正在布局针对多种癌症类型的TCR-T疗法。

诸如优瑞科、复星凯特、药明巨诺、香雪制药、深圳因诺免疫、广州来恩生物医药、TCR2 Therapeutics、Immunocore、Medigene、Adaptive Biotechnologies、罗氏旗下Genentech、吉利德旗下Kite，以及Bluebird bio等公司已经纷纷布局TCR-T细胞疗法。

今年3月，广州市香雪制药股份有限公司子公司广东香雪精准医疗技术有限公司向国家药品监督管理局提交的TAEST16001注射液新药临床注册申请已获得国内首个TCR-T临床试验许可。

参考来源：

1.Adaptimmune Therapeutics和Noile-Immune官网

2.https://www.nature.com/articles/nbt.4086#auth-6

3.https://finance.yahoo.com/news/adaptimmune-noile-immune-announce-agreement-120000147.html

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