最新Cochrane系统评价：抗抑郁药用于成人惊恐障碍的疗效、可接受性及安全性 | 来点评
《来点评》栏目立足于领域前沿研究，并邀知名专家/一线临床医生分享精彩见解，旨在为国内精神科同仁搭建桥梁，实现研究成果向临床实践的转化。
本期《来点评》，我们邀请到了盐城市第四人民医院 金晓钟主任和哈尔滨市第一专科医院 徐佳主任，针对一项探讨抗抑郁药用于成人惊恐障碍疗效、可接受性及安全性的Cochrane系统评价进行点评。
作为临床常见的焦虑障碍，惊恐障碍（PD）严重损害患者的社会功能及生活质量。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）及英国精神药理协会（BAP）推荐使用抗抑郁药治疗惊恐障碍，而选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）以其良好的安全性及耐受性被视为惊恐障碍的一线治疗选择。
近期，Irene Bighelli等发表了一项Cochrane系统评价，旨在评估抗抑郁药相比于安慰剂治疗成人惊恐障碍的疗效、可接受性及安全性。该系统评价对主流数据库2017年5月前收录的相关研究进行了检索，并手动检索了相关文章的参考文献列表及既往的系统综述，目标为比较抗抑郁药与安慰剂治疗成人惊恐障碍的随机双盲对照研究。两位作者独立审查并提取数据，提取的信息包括研究特征、受试者特征、干预方案等。主要终点包括治疗无效（通过一系列量表评估）和治疗可接受度（全因脱落人数）。
主要研究结果显示：
一、所有抗抑郁药 vs. 安慰剂：
共纳入41项随机对照研究（RCT），包括9377例受试者。大多数研究质量为中等或较低。
低质量证据显示，基于治疗无效率，抗抑郁药的疗效显著优于安慰剂（RR=0.72，95%CI 0.66-0.79，n=6500例，研究数=30项），所对应的额外获益结局的需治数（NNTB）为7。不同种类抗抑郁药与安慰剂相比均得到类似结论。
中等质量证据表明，相比于安慰剂，抗抑郁药组全因脱落人数更少（RR=0.88，95%CI 0.81-0.97，n=7850例，研究数=30项）。对应的NNTB为27。
二、SSRIs vs. 安慰剂：
对比SSRIs与安慰剂的研究共22项，包括5571例受试者。
全因脱落人数方面，大多数抗抑郁药与安慰剂无显著差异，包括帕罗西汀（RR=1.00，95%CI 0.88-1.12）、舍曲林（RR=1.10，95%CI 0.86-1.40）、氟西汀（RR=1.50，95%CI 0.71-3.61）、氟伏沙明（RR=0.98，95%CI 0.78-1.24）和西酞普兰（RR=0.84，95%CI 0.64-1.09）。值得注意的是，艾司西酞普兰组全因脱落的患者数显著少于安慰剂组（RR=0.64，95%CI 0.44-0.94）。
所有SSRIs在改善惊恐症状方面均优于安慰剂。
与安慰剂相比，艾司西酞普兰、西酞普兰及帕罗西汀在改善广场恐怖症的终点评分方面更优；艾司西酞普兰、西酞普兰及舍曲林在改善生活质量方面也可带来显著获益。艾司西酞普兰及西酞普兰在改善抑郁症状方面有获益趋势。
此外，艾司西酞普兰不增加因不良反应而脱落的患者数量，发生至少一次不良反应的患者数量与安慰剂组相当。
综上所述，抗抑郁药治疗惊恐障碍的疗效优于安慰剂，其有效性可量化为NNTB=7，意味着每实现1例患者获益，需要治疗的患者人数为7例。与安慰剂相比，抗抑郁药在减少脱落人数方面也可带来获益，但不同抗抑郁药之间存在差异；相比而言，艾司西酞普兰在减少患者脱落、改善惊恐症状、抑郁症状及生活质量方面疗效显著，安全性良好。
本综述仅评估了短期结局，并存在其他方面的局限性；其数据将被用于一项探讨精神药物治疗惊恐障碍的网络荟萃分析中，期待该研究能为临床进一步提供有用信息。
文献索引：Bighelli I, Castellazzi M, Cipriani A, et al. Antidepressants versus placebo for panic disorder in adults[J]. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Apr 5;4:CD010676.
（专家按姓氏笔画排序，排名不分先后）
总体而言，这篇系统评价再次提供了临床上使用SSRI类药物治疗惊恐障碍的循证医学证据。
我们知道，惊恐障碍其实在精神科临床工作中并不十分多见，大多数患者游走于综合医院急诊科，而综合医院医师能迅速识别出惊恐障碍的也不多。一旦做出诊断，对综合医院的医生来讲便如释重负，该类患者会被立即建议患者转到精神科。精神科医生在接手这类患者的时候，大多首先会使用苯二氮䓬类药物，以期迅速改善症状；但想要从根本上解决问题，几乎无例外地会选择以SSRI类药物为代表的抗抑郁药。NICE（英国国家卫生与临床优化研究所）更是直接指明，惊恐障碍不宜使用苯二氮䓬类药物，SSRI类应作为一线用药。
我们知道，惊恐障碍发病机制的假说以杏仁核和下丘脑内侧额叶皮质构成的「恐惧网络」学说作为主要代表。而抗抑郁药物，尤其以艾司西酞普兰为代表的SSRI类药物，可使杏仁核到下丘脑脑干投射网络脱敏，可以有效地阻止症状的再现。作为最纯净的SSRI类药物，艾司西酞普兰在惊恐障碍的药物治疗方面有着显著的优势。国际上几乎所有的治疗指南都指出，艾司西酞普兰治疗惊恐障碍方面有着一级证据，作为A级推荐。
临床治疗惊恐障碍的实践中，同样能够验证艾司西酞普兰的有效性，表现为起效时间相对较快，症状缓解相对彻底，病情的波动相对较少。
惊恐障碍是一种慢性复发性精神障碍，伴显著功能性损伤。从临床出发，对惊恐障碍的治疗研究有显著的实际意义。本项Cochrane系统评价以一具体临床问题「对比抗抑郁药与安慰剂治疗成人惊恐障碍的作用，主要包括对症状缓解的疗效、可接受性以及不良反应」为基础，系统、全面地收集了符合质量标准的文献，共纳入41项RCT研究，因此得出的结论综合可靠。
研究结论为：抗抑郁药较安慰剂治疗惊恐障碍更为有效，其有效性可量化为NNTB=7；与安慰剂相比，抗抑郁药在减少脱落人数方面也有获益。不同类型抗抑郁药之间的耐受性各异，而艾司西酞普兰在减少患者脱落、改善惊恐症状、抑郁症状及生活质量方面疗效显著，安全性良好。上述研究结果对临床医师和卫生决策者有实用价值、对今后研究有一定的指导意义，可以帮助医务工作者和决策者进行正确的选择和应用，并指导后续研究的方向。今后可定期收集新的原始研究，按前述步骤重新进行分析、评价，以及时更新和补充新的信息，使系统评价更完善。
惊恐障碍的确切病因尚未阐明，可能与遗传因素、环境因素及早年应激和经历的创伤有关。惊恐障碍的神经生化学作用机制有以下学说：GABA-苯二氮䓬受体异常、NE功能异常、5-HT功能异常、HPA轴/CRH功能异常等。影像学显示，惊恐障碍患者杏仁核活性增强。总结而言，焦虑致使大脑神经活动亢进，形成并传达在大脑边缘系统；其中，5-HT系统参与了它的形成与传导，而且在此系统中，5-HT1A受体与焦虑密切相关，5-HT与5-HT1A、5-HT2A受体结合不平衡是产生焦虑的病理基础。
惊恐障碍应采用包括药物治疗和心理治疗的综合干预，而药物治疗应采取个体化治疗方案。惊恐障碍与抑郁障碍在临床症状表现和病理机制上有广泛的交叉或共病，也可根据中枢神经系统功能特点选择治疗。例如：
▲ 5-HT功能障碍或不足：可选择5-HT1A激动作用（SSRI， SARI，5-HT1A部分激动剂）或 5-HT/NE激动作用（SNRI）。
▲ NE功能双重改变——不足或过高：可选择 NE激动作用（α2自身受体阻断剂）或NE阻断作用（β1受体阻断剂）。
▲ 中枢神经系统广泛抑制不足：可选择作用于GABA/BZ受体复合物的药物，如各类安定类药物。
多国指南推荐使用抗抑郁药治疗惊恐障碍，而SSRI被认为是惊恐障碍的一线治疗选择。SSRI中，帕罗西汀治疗惊恐障碍的研究最多，也是最早获批用于惊恐障碍治疗的SSRI，但长期应用导致性功能障碍的报告较多，特别是年轻男性，停药时相对其他的SSRI有更多的撤药反应，也给临床使用带来困扰。
临床上，艾司西酞普兰在惊恐障碍的治疗中使用的频率逐渐增加。该药由西酞普兰经手性转化（chiral switch）除去R-对映异构体后得到，为迄今选择性最高的SSRIs，较西酞普兰活性更强和起效更快。临床实际使用也发现，艾司西酞普兰可以很好地控制惊恐发作症状，且耐受性和可接受性表现均佳，长期疗效较好。用药初期有时会合并应用苯二氮䓬类药物，以加快起效速度，但是使用时间不宜超过4周。
往期回顾