丙酚替诺福韦：新版欧洲/美国慢乙肝指南推荐的一线治疗药物
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潘启安教授全方位解读丙酚替诺福韦最新数据，思考慢乙肝长期治疗的完善
编者按：丙酚替诺福韦（TAF）已经在中国获批上市。来自美国纽约大学医学院的潘启安教授，对TAF的最新数据进行了解读，并分享了他对进一步完善和优化慢乙肝长期治疗策略的心得和思考。
《国际肝病》：以治愈为目的的乙肝新药距离临床应用为时尚早，在此之前，临床医生的任务还是应该充分利用现有的治疗手段。对于当前可用的三种一线核苷（酸）类似物（NA），还有什么地方可以改善？
“在有很多选择的情况下，最重要的方面我个人觉得是应该治疗个体化。也就是说选择更适合在长期治疗中能够更好地达到我们的治疗目标的药物。”--潘启安教授
潘教授：现在临床医生有了更多的选择，我们怎么更好地优化这些疗法，然后为病人带来更好的收益？
第一,在有很多选择的情况下，最重要的我个人觉得应该是治疗个体化。也就是说选择在长期治疗中能够更好地达到我们的治疗目标的药物。首先来讲治疗目标，我们都希望病人能够达到临床治愈，这是第一步。第二步，最好以后能够有更好的药物，以达到永久治愈。
从临床治愈角度上说，大多数病人都需要长期应用这些一线药物。所以如何个体化选择呢？
①要考虑病人以往的用药史，这样可以避免在一线药物选择不当的情况下引起继发耐药。
②考虑长期用药给病人带来的副作用，就是安全性。例如新上市应用的丙酚替诺福韦（TAF），研究证明其肾脏和骨骼安全实验室参数相较TDF有所提高。
③评估病人疾病进展的风险，包括肿瘤发生率，例如肝硬化病人或有肝癌家族史的高风险病人。
第二，对于目前的一线药物治疗，比较大的一个挑战是停药问题。停药后能否迅速达到病毒抑制、血清学转换和转氨酶恢复到正常值以下有关。越想早些完美取得临床的一般终点，越是要考虑药物的选择，而且有些病人还要及时调整药物。例如有些病人的依从性不好，对进食同时服药的要求较高，那么就需要选择可以不与食物同服的一线药物。所以我觉得长期用药，第一要考虑给病人带来的不便，还要考虑副作用的问题，包括骨质疏松的风险和对肾脏的影响。
第三，或许可以尝试通过联合疗法来优化治疗，使病人及早取得临床终点。
《国际肝病》：丙酚替诺福韦（TAF）对比替诺福韦二吡呋酯（TDF）III期试验144周的疗效、安全性和耐药数据刚刚在AASLD2018上公布，结合之前48周和96周的结果，我们可以得出什么样的结论？
“首先两个药对HBV DNA的抑制水平差不多，最重要的还是在安全性方面，体现在对骨质疏松和肾功能进一步恶化的预防。”--潘启安教授
潘教授：我也是TAF III期临床试验的研究者之一，该研究现在有了144周的结果。疗效方面，首先两个药对HBV DNA的抑制水平差不多，无论是48周，96周，还是到了144周，趋势都是一样的。但在ALT复常方面，TAF优于TDF。在48周时，按照美国肝病研究学会（AASLD）的标准，二者就有区别，而144周的结果做出了进一步的印证。这主要体现在HBeAg阳性的人群，ALT复常率提高了约10%。在HBeAg阴性人群的差异虽然没有达到统计学要求--因为病例数相对较少的缘故，但也看到TAF治疗组的ALT复常率优于TDF，数值相差12%。
最重要的还是在安全性方面，体现在骨质疏松和肾功能进一步恶化的减少。这就给我们一个很明显的信号，我们应该及早地去考虑改换药物。另外一个观察的重要指标是肾功能。eGFR在48周到144周，还是持续地走低，这也提示我们要尽早把TDF改成TAF。
“这两个资料从不同的角度和不同的人群，同时证明了一个事实，即TAF对肾和骨骼的保护作用优于TDF，也进一步印证了不同人群也可以同样受益。”--潘启安教授
香港司徒教授汇报了以前用TDF治疗的病人在96周时转换成TAF治疗1年，即144周的结果。结果显示在换药以后，原来已经出现的肾功能损伤或骨密度降低得到了有效改善。这个研究的人群是一般的乙肝人群，既往没有接受过其他有肾损伤的药物治疗（虽然也许接触过抗病毒药物治疗），同时这些病人也没有严重的肾脏疾病。
新西兰Edward Gane教授报道了肝移植术后肾功能不全的患者换用TAF的结果，这个资料中的研究人群不同于前述研究，是肝移植术后的病人，而我们都知道肝移植术后的大部分病人都要使用免疫抑制剂治疗，免疫抑制剂可以引起肾损伤，另外多数还会应用激素，而激素对骨密度有影响。所以这两个研究最大的区别就是研究的人群不同，一个人群原先肾功能很好，没有骨质疏松的高风险因素，而另外一个人群有风险因素，而且已经存在一定的肾损害。Gane教授研究中的病人主要都有2度以上肾损伤，随机分配到用TAF或TDF治疗。这两个资料从不同的角度和不同的人群，同时证明了一个事实，即TAF对肾和骨骼的保护作用优于TDF，也进一步印证了不同人群也可以同样受益。
“出现了关键的变异位点，只能说明病毒在尝试改变自身的结构，然后再繁殖。是否耐药的最后一关是药物的敏感性，这些病人对药物的敏感度还是非常高的……总的资料证明TAF或TDF治疗144周没有耐药。”--潘启安教授
抗病毒治疗的时候有病毒反弹，或者是仍然有病毒血症，这些病人到底有没有产生耐药？要回答这个问题，我们先一起回顾一下耐药的几个概念。
一般来说发生耐药时，首先是能够测到病毒，而且还有耐药位点的出现，再有就是药物敏感性下降。结合这三个概念来看，144周时TAF和TDF治疗的两组病人总共有46个病人可以测到变异位点，其中31个是多态性位点。多态性变异位点并不能说明什么问题，也许只是病毒的一种多态样的变异。重要的是要找出关键的变异位点，除这31个病人外，其他病人虽然有关键性的变异，但这些变异都不是在同一个位点，只有两个病人是181的变异位点。
出现了关键的变异位点只能说明病毒在尝试改变自身的结构，然后再繁殖。是否耐药的最后一关是药物的敏感性。这些病人对药物的敏感度还是非常高的，从整个资料来看，临床表型实验中，没有任何一个病人的分离株的药物敏感度降低，敏感度平均都是在一倍以下。
因此总的资料证明TAF或TDF治疗144周没有检测到耐药。虽然有病人出现了病毒反弹，不过可以看到40%都是因为依从性不佳，依从性好的那部分病人病毒反弹以后的病毒仍然对这两个药都敏感，所以总的来说是没有耐药。
*本文仅供医学专业人士阅读
封面图来源：吉利德科学
插图来源：吉利德科学
（来源：《国际肝病》编辑部）
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连载四《TAF治疗后的肝硬化和肝癌风险可能低于其他核苷（酸）类似物》
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