柳叶刀子刊：国内最新临床研究探索序贯输注抗BCMA与抗CD19 CAR-T治疗多发性骨髓瘤，ORR高达95％丨医麦猛爆料
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2019年8月9日/医麦客 eMedClub/--多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是仅次于白血病和淋巴瘤的第三种最常见的血癌，美国每年新增3万例，死亡人数约为1.2万人，在中国估计每年首诊确诊的患者达到2.7万例。
十多年来，来那度胺(Revlimid）、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症，几乎总是复发。
多家药企都敏锐捕捉到了这一点，以BCMA(B细胞成熟抗原)为靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花。
近日，Lancet子刊Lancet Hematology上最新发布了一项临床数据，来自中国徐州医科大学附属医院与爱康得生物合作正在进行的序贯输注抗BCMA CAR-T及抗CD19 CAR-T治疗复发/难治多发性骨髓瘤(R/R MM)的单中心、开放、单臂临床研究。
CD19与BCMA的双靶向策略
对于部分R/R MM患者，抗BCMA CAR-T细胞治疗无效，并且在CAR-T细胞治疗后短时间内可能发生复发。因此，在这种情况下需要更有效的CAR-T方案。
作者写道，“扩大多发性骨髓瘤细胞靶点的覆盖范围，消除分化程度较低的多发性骨髓瘤细胞，可能会增加复发或难治性疾病患者CAR-T细胞的活性”。
在小鼠模型中，抗CS1的组合已显示抗BCMA CAR-T细胞在消耗骨髓瘤细胞方面比单独使用抗BCMA CAR-T细胞更好。
多发性骨髓瘤克隆的一小部分被认为表达CD19，这些细胞被认为是分化程度较低的多发性骨髓瘤细胞或骨髓瘤样干细胞。一项研究表明，抗CD19 CAR-T细胞疗法联合马法兰(Melphalan)化疗在超过50％的R/R MM患者中促使超过6个月的无进展生存期，表明抗CD19 CAR-T细胞可能具有抗骨髓瘤作用。
最新临床数据积极
该研究在中国临床试验注册中心注册，编号为ChiCTR-OIC-17011272。
▲ 图片来源：ChiCTR
患者年龄18-69岁，组织学证实为多发性骨髓瘤，Karnofsky评分50分或更高，符合国际骨髓瘤工作组对复发或难治性疾病的诊断标准。患者接受清髓化疗方案，在输注人源化抗CD19 CAR-T细胞(1×10^6细胞/kg)和鼠源抗BCMA CAR-T细胞(1×10^6细胞/kg)。
结果显示：中位随访179天，人源化抗CD19和抗BCMA CAR-T细胞的联合输注在21例患者中有20例(95％)有总体反应(ORR)，包括在9例(43％)严格的完全反应(sCR)，3例(14％)完全反应(CR)，5例(24%)非常好的部分反应(VGPR)，以及3例(14％)部分反应(PR)。
90%的患者发生细胞因子释放综合征(CRS)，但大多数(86%)为1/2级。最常见的严重不良事件是血液学毒性，95%的患者发生血液学毒性，包括中性粒细胞减少(86%)、贫血(62%)和血小板减少(62%)。1例严重血小板减少症患者因颅内出血死亡。没有与治疗相关的死亡。
仍有待研究
美国内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的医学博士Sarah a. Holstein向医学网站MedPage表示，“尽管反应率很高，但与其他关于CAR-T细胞在骨髓瘤中的研究相比，这是一个病情较轻的患者群体。特别是，只有少数患者以前接受过自体干细胞移植，而大多数患者没有接触过美国使用的任何有效的骨髓瘤药物。”
只有3名患者(14%)接受了移植。既往治疗的中位数为6，其中最常见的是沙利度胺(95%)、硼替佐米(86%)、蒽环类药物(57%)和环磷酰胺(38%)。不足三分之一的患者曾接受过来那度胺治疗(29%)，只有一名患者接受过达拉木单抗治疗。
此外，Holstein博士说，尽管这些结果令人感兴趣，但研究中患者数量少、单臂设计，因此无法得出结论 - 认为这种联合策略是否优于仅针对BCMA。
尽管有一些研究表明，靶向CD19以靶向假定的骨髓瘤干细胞是合理的，“与单独靶向BCMA相比，还需要进一步的研究来确定靶向CD19和BCMA对于实现长期疾病控制是否是必要的。”
部分反应良好或更好的患者中位无进展生存期约为8个月。不到一半的患者(43%)维持严格的完全反应时间超过6个月，只有4名患者(19%)维持超过一年。一名患者在超过19个月时仍有反应。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Sandra Susanibar Adaniya博士和Alfred L. Garfall博士在与这项研究同时发表的一篇社论中也写道，在将研究中发现的良好反应归因于双靶点方法时，需要谨慎行事。他们写道：“在这项试验中，没有接受抗BCMA CAR-T细胞单独治疗的比较组，之前也没有使用抗BCMA CAR-T细胞作为单一疗法的报道。”
国内外BCMA CAR-T进展
上述双靶向策略仍处于早期阶段，有待进一步研究。而BCMA CAR-T已被证明可以在复发难治性多发性骨髓瘤患者中诱导高缓解率，国内外药企正开展多项临床/临床前研究，进展快速。
国外方面
bb2121和bb21217
Celgene/Bluebird Bio
新基(Celgene)和bluebird bio合作开发的bb2121已经进入III期临床阶段，有望成为首款获批的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。新基公司计划在2020年为这款CAR-T疗法递交监管申请。
Poseida Therapeutics
P-BCMA-101是一种基于Poseida的piggyBac平台非病毒载体技术开发的自体CAR-T疗法。
去年的ASH年会上，Poseida公布了P-BCMA-101正在进行的I期临床研究的最新成果。可评估的19名患者中，15名患者表现出有意义的应答，包括13名达到sCR、CR、VGPR或PR的患者，以及2名轻微缓解(MR)的患者，其在近60天内给药并还在继续改善。
值得注意的是，在队列4和队列5高剂量组中的患者，没有出现CRS或神经毒性。P-BCMA-101在试验中有良好的耐受性，只在低剂量组中，观察到两例轻度且短暂的疑似CRS以及一例疑似神经毒性。
JCARH125
Celgene/Juno Therapeutics
JCARH125是由Celgene旗下公司Juno Therapeutics开发的BCMA CAR-T细胞疗法，具有慢病毒CAR结构，包含全人scFv、优化间隔、4-1BB共刺激域和CD3z激活域。
根据去年ASH公布的数据，44名患者输注了三个递增剂量的JCARH125。71％的患者经历1级和2级CRS，9％的患者经历3/4级CRS。此外，18％的患者经历1级和2级神经毒性，7％的患者经历3/4级神经毒性。
中位随访时间仅为11周，但其ORR达到82％。在50x10^6最低剂量的 CAR-T细胞水平下，ORR为79％，43％的患者达到sCR或CR。
ALLO-715
Allogene Therapeutics
通用CAR-T玩家Allogene正在研发ALLO-715，该候选产品使用第二代CAR构建体，掺入来自对BCMA具有高亲和力的全人抗体的新型scFv，以及位于CAR铰链区的“安全开关”，由利妥昔单抗(Rituximab)驱动。
国内方面
LCAR-B38M / JNJ-68284528
南京传奇/杨森
LCAR-B38M靶向BCMA双表位，使CAR-T细胞与表达BCMA的肿瘤细胞更强结合。
去年更新的结果显示，57名晚期R/R MM患者接受了LCAR-B38M治疗， ORR为88％。其中，74％的患者达到CR，4％的患者达到VGPR，11％的患者达到PR。值得注意的是，在42名CR患者中，39名患者(68％)骨髓中的微小残留病变(MRD)呈阴性 - 这是特别深度反应的标志。
2017年12月，强生旗下杨森公司宣布与南京传奇签署了全球合作和许可协议，共同开发和商业化LCAR-B38M(JNJ-68284528)。2018年3月，LCAR-B38M成为首个获得CFDA批准开展临床试验的CAR-T疗法。同年5月，JNJ-68284528获得FDA批准开展临床试验，成为首个获得FDA批准的中国自主研发的细胞疗法。
2018年12月7日，上海恒润达生生物科技有限公司宣布，获得国家药品监督管理局临床试验默示许可的抗人BCMA T细胞注射液《药物临床试验批件》：批件号CXSL1800063， 用于治疗BCMA阳性的R/R MM。这是我国继南京传奇LCAR-B38M之后的第二张BCMA CAR-T临床批件。
该抗BCMA CAR-T细胞产品，通过γ-逆转录病毒介导的活化T细胞转导来构建第二代CAR，其具有4-1BB共刺激结构域以及剪接的表皮生长因子受体(tEGFR)作为安全控制系统。临床前研究证实了其对MM细胞具有高度活性。
根据去年ASH年会的报道，在20例入组的受试者中，总体客观缓解率达85%。
今年6月，科济生物宣布，其自主研发在研产品—CT053 全人抗BCMA自体CAR T细胞注射液用于治疗R/R MM的新药临床试验(IND)申请，已收到了美国FDA获准该产品进入临床试验的通知。
此次临床试验在美获批，是该产品继2019年2月27日获中国NMPA默示许可后，获得的第二个国家或地区的临床许可。这次获批也是中国原研CAR-T项目首次在美独立申请IND，并顺利获得FDA批准。
去年的ASH年会上，该公司首次报告了CT053治疗R/R MM患者令人鼓舞的安全性和有效性结果；在2019年5月于美国丹佛举行的第五届多发性骨髓瘤研讨会上，该项目的更新数据显示，截止2019年2月28日，在24名难治/复发的多发性骨髓瘤患者的ORR为87.5%，CR达到70.8%，没有患者出现3级及以上的CRS。
去年的ASH年会上，深圳普瑞金提供了其编号NCT03661554实验的最新临床进展，该研究评估了其靶向BCMA的纳米抗体CAR-T产品CART-BCMA用于治疗R/R MM患者的有效性和安全性。
CT103A
驯鹿医疗
CT103A是信达生物与驯鹿医疗联合开发的抗BCMA CAR-T细胞注射液，拟用于治疗R/R MM。
根据驯鹿医疗在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布的初步试验结果，截止2019年5月22日，CT103A在12名受试者中，客观反应率(ORR)达100%，其中7例CR、4例VGPR、1例因肺部感染死亡无法评价，最长随访时间8个月。CAR-T在体内具有很好的扩增能力和持久性。值得关注的是，12例患者中包括4例先前接受过鼠源抗BCMA CAR-T治疗后复发的患者，其中，3例CR，1例VGPR。
自体移植后序贯行CD19和BCMA特异CAR-T细胞联合输注
优卡迪
去年的ASH年会上，苏州大学附属第一医院血液科傅琤琤教授代表其团队口头报告了一项“自体移植后序贯行CD19和BCMA特异CAR-T细胞联合输注治疗高危多发性骨髓瘤的初始安全性和疗效报告”。在该项研究中，所使用的CAR-T细胞产品，均由上海优卡迪生物医药科技公司研发生产并提供。
临床初步数据显示，中位随访时间是6个月，已报道的10例患者中，ORR从诱导化疗后的30%、自体移植后的40%，提高到CAR-T后的70%；骨髓MRD阴性由移植后的44.4%(＜10^-4)上升到CAR-T治疗后的60%(＜10^-6)。
初次诱导后有2例CR、1例VGPR、4例PR、2例疾病稳定(SD)；自体移植后3 例CR、2 例VGPR、4 例PR；CAR-T治疗后3 例CR、6例 VGPR。
CRS反应可控，1级和2级各5例。无严重的慢性毒副作用。所有患者无神经并发症发生，未使用托珠单抗或激素干预或转至ICU，无治疗相关死亡。
C-CAR088
西比曼
今年1月，西比曼生物科技集团公司宣布，在中国进行的治疗R/R MM的靶向BCMA CAR-T研究开始正式招募患者。此次临床招募由研究者发起，属于非注册性临床试验。
据悉，该I期临床研究将招募22名患者，以评估C-CAR088靶向BCMA CAR-T疗法治疗复发难治性MM患者的安全性和有效性。
注：以上是本次整理的BCMA CAR-T代表性企业，如有遗漏或信息错误，请尽快联系医麦客编辑部，我们将在第一时间内回复处理！
结语
综上，国内外BCMA CAR-T正呈现热火朝天的趋势，在确保疗效和安全性的前提下，临床推进速度或最终决定商业化前景。
在上周于苏州举办的医麦客2019(第一届)全球生物药CDMO发展高峰论坛上，众多行业精英集聚一堂，纷纷发表了对CAR-T等创新领域制造问题的见解，并认为CMC(化学、制造和质量控制)是相关企业临床申报过程中必须重视的要点。
目前，基于非病毒载体开发的CAR-T仍然为少数，这凸显了病毒载体制造在其中的重要性。毫不夸张地说，病毒载体的制造已经成为基因和细胞治疗公司面临的最大挑战之一。
为此， 临床级病毒载体的CDMO企业在这其中发挥重要作用，其中宜明细胞是代表性的国内CDMO企业之一。
宜明细胞的核心团队拥有多年欧美GMP病毒载体研发生产经验；基于质量源于设计（QbD）的原则，宜明细胞全新的GMP厂房采用C+A级洁净标准，采用无菌隔离器系统，创造性的将CAR-T细胞治疗药物的的培养、离心、灌装过程全部集成在无菌隔离器中，确保整个生产过程绝对的无菌，解决了目前细胞治疗药物企业无法除菌过滤的难题。
目前宜明细胞拥有多条GMP质粒、病毒载体、细胞治疗药物生产线，我们相信这将在很大程度上解决目前国内细胞治疗及基因治疗企业所面临的病毒载体的制造难题，进一步推动国内细胞及基因治疗产业的发展。
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参考出处：
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(19)30115-2/fulltext
https://www.medpagetoday.com/hematologyoncology/myeloma/81457
http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=19184
https://www.ascopost.com/issues/february-10-2019/multiple-myeloma-pipeline-filled-with-car-t-cell-therapies/
Garfall AL, Stadtmauer EA, Hwang WT, et al. Anti-CD19 CAR T cells with high-dose melphalan and autologous stem cell transplantation for refractory multiple myeloma. JCI Insight 2018; 3: e120505.
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