最热靶点BCMA的ADC药物2期临床试验显积极疗效，CAR-T药物与双抗、单抗和ADC药物谁更胜一筹？丨星耀研究院
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2019年8月29日/医麦客 eMedClub/--多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是仅次于白血病和淋巴瘤的第三种最常见的血癌，美国每年新增3万例，死亡人数约为1.2万人，在中国估计每年首诊确诊的患者达到2.7万例。
BCMA是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。这一蛋白的重要特点是它在所有MM细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞）。因此，这一靶点已经成为多家医药公司和研究机构开发治疗R/R MM患者的热门靶点。
十多年来，来那度胺(Revlimid）、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症，几乎总是复发。
多家药企都敏锐捕捉到了这一点，以BCMA(B细胞成熟抗原)为靶点的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体等领域全面开花。
BCMA CAR-T已被证明可以在复发难治性多发性骨髓瘤患者中诱导高缓解率，国内外药企正开展多项临床/临床前研究，进展快速，详情见推荐阅读。
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除CAR-T细胞治疗药物之外，抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体在BCMA上也有布局。
近期，葛兰素史克（GSK）公司宣布，该公司靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体偶联药物belantamab mafodotin（GSK2857916），在治疗接受过多种前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者的关键性2期临床试验（DREAMM-2）中获得积极结果。这一试验的数据将支持GSK在今年年底之前递交新药申请，有望明年为这些治疗选择非常有限的MM患者造福。
Belantamab mafodotin是一款抗体偶联药物，也是GSK公司的重点研发项目之一。它将人源化抗BCMA抗体与细胞毒性剂连接在一起。通过靶向BCMA将细胞毒性剂特异性送入MM细胞中起到杀伤癌细胞的作用。
除CAR-T细胞治疗药物外，国内外企业靶向BCMA的抗体偶联药物(ADC)、双特异性抗体和抗体药物在BCMA上的临床进展情况我们一起来看！
国内外靶向BCMA的抗体药物进展
AMG 420
简介：安进（Amgen）的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG 420分别靶向BCMA和CD3，一端可以与肿瘤细胞表达的抗原相结合，而另一端可以与T细胞表达的受体相结合并且激活T细胞。
在今年的ASH年会上，该公司公布了两项1期剂量递增试验的最新数据：在AMG 420治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）的I期试验中，42名至少接受过2种前期疗法的患者接受了不同剂量AMG 420的治疗。AMG 420在13名患者中产生临床响应，其中7名患者达到完全缓解。在400 µg/天的剂量上，患者客观缓解率ORR达到70%（7/10），其中4名患者微小残留病灶（MRD）检测为阴性。6名患者缓解期已达到7.5个月。FDA授予了AMG 420快速通道资格。
阶段：目前，已进入2期临床试验。
AMG 701
简介：AMG-420之外，该公司也正在开发第二代版本AMG-701，该药处于I期临床，与AMG-420相比具有延长的半衰期，在用药方面将更具优势。
阶段：目前，已进入1期临床试验。
REGN5458
简介：靶向BCMA和CD3的双特异性抗体
阶段：目前，已进入2期临床试验。
2019年1月7日，赛诺菲与长期合作伙伴Regeneron更新了价值21.7亿美元的免疫肿瘤学协议，重新聚焦了两个有希望的双特异性抗体候选者。
赛诺菲将向Regeneron支付4.62亿美元，将从最初的免疫肿瘤学（IO）交易中支付余额，该交易将于2020年到期。
被选为最有希望的两个候选物是REGN5458（aka BCMAxCD3），靶向双特异性抗体的BCMA和CD3和靶向双特异性抗体的MUC16和CD3的REGN4018。两者都作为单一疗法进入第一阶段试验，后者也与合作伙伴的PD-1免疫疗法Libtayo一起进行研究。
JNJ-7564和JNJ-7957
简介：两款治疗MM的双特异性抗体，JNJ-7564靶向GPRC5D抗原和在T细胞表面表达的CD3受体；JNJ-7957靶向BCMA和T细胞表达的CD3受体。
阶段：目前都在1期临床试验
PF-06863135
简介：辉瑞PF-06863135正在进行临床试验NCT03269136（PF-06863135的一期研究，一种靶向BCMA-CD3双特异性抗体。
阶段：1期临床试验
SEA-BCMA
简介：Seattle Genetics公司开发SEA-BCMA是一款创新BCMA抗体，它使用该公司独有的糖工程抗体（Sugar Engineered Antibody）技术，增强了抗体依赖性细胞毒性。
阶段：1期临床试验
国内外靶向BCMA的ADC药物进展
GSK2857916
简介：GSK2857916是一款靶向BCMA的抗体偶联药物（ADC），也是该公司在肿瘤领域的主打在研产品之一。它已经获得FDA授予的突破性疗法认定。在《The Lancet Oncology》上发表的研究表明，该疗法在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的1期临床试验中，达到60%的客观缓解率。
GSK在2019年将迅速推动GSK2857916的开发过程，预计将开展4项关键性临床研究，在3/4线、2线和1线情况下治疗不同类型的MM患者群。基于该疗法在名为DREAM-2的2期临床试验中的结果，GSK计划在2019年递交新药申请，用于治疗至少接受过3次前期疗法，对蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38抗体产生抗性的MM患者。
AMG -224
简介：第一阶段评估AMG 224在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性，耐受性，药代动力学和药效学
阶段：1期临床试验
MEDI-2228
简介：由抗肿瘤相关抗原（TAA）B细胞成熟抗原（BCMA，TNFRSF17）的完全人单克隆抗体组成，通过蛋白酶可切割接头与位点特异性缀合，具有潜在的抗肿瘤活性。在施用抗BCMA / PBD ADC MEDI2228后，抗体部分靶向在某些癌细胞上表达的细胞表面抗原BCMA。
阶段：1期临床试验
结语
相比新基/Bluebird的CAR-T疗法bb2121此前公开的数据，安进的这款药物的早期数据具有一定优势。bb2121虽然属于CAR-T疗法，但同样能够靶向BCMA，而且该疗法目前已进入III期临床研究，将很有可能率先上市。
但BiTE与传统药物比较类似，并不需要进行类似CAR-T的高度个体化的治疗。而且安进在BiTE领域也有着比较深的积淀，首款BiTE药物Blincyto已经获批上市。
除了受到BiTE的威胁，新基以及Bluebird同时还面临着来自强生/传奇生物的竞争。南京传奇靶向BCMA的CAR-T疗法数据同样非常出色。未来该领域的竞争会非常激烈。
畅想
从许多方面来看，MM患者将受益于有如此多的BCMA靶向制剂可供选择。但基于目前的数据，各类疗法的结果还无法直接比较。
考虑到各自的优点和缺点，以及MM普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好。该领域需要开展更多的工作来了解如何使用这些疗法来更好地管理疾病。
例如，在不同的患者群体中，各种疗法可能具有不同的作用特征。ADC可将细胞毒制剂直接递送至MM细胞内，即使在免疫系统耗竭的情况下也能诱导细胞死亡，甚至在免疫功能最差的患者也可能提供治疗受益。相比之下，依赖功能性T细胞杀死癌细胞的双特异性类疗法，在疾病负担最小、免疫系统处于最佳状态时，可能在疾病早期就能发挥出最好的治疗作用。
此外，如何将各种BCMA靶向疗法与其他药物进行组合和排序治疗，以获得最佳效果，也是该领域需要努力的。目前，GSK已经开始朝着这方面迈进。双特异性抗体和CAR-T的组合和排序策略研究也正在进行中。
参考来源：
The BCMA bonanza
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