ADC药物的研发策略与挑战 | 医麦新观察

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2019年9月1日/医麦客 eMedClub/--近年来，抗体偶联药物（ADCs）逐渐成为抗肿瘤药物研发的新趋势。ADC药物研发能否成功，每一部分都很重要。因此本文就ADC研发的策略进行了简要概括。

ADC的迭代史

截止当前，ADC的发展经历了三代。在ADC出现的早期阶段，因为技术的限制，ADC药物的研发走了不少弯路，不少企业大栽跟头。但随着定点定量偶联技术、有效的小分子细胞毒素以及抗体修饰技术的突破和进步，ADC的研发日趋完善。第三代ADC药物的研发正进入黄金期。 

• 第一代ADC

第一代ADC药物主要通过不可降解的连接子与小鼠单克隆抗体结合。辉瑞的Mylotarg为典型代表。其主要存在以下问题：

• 药物效力不足，血液中药物浓度低于治疗有效浓度，而靶点抗原低表达又导致药物递送量少，细胞内药物不足以杀死癌细胞。

• 连接子中的二硫键容易断开，将游离的ozogamicin释放到血液中 ，引起了肝毒性。 

• 初代ADC药物对肿瘤的靶向性不强，定位率低。

• 因采用鼠源抗体，导致免疫反应和人抗鼠抗体（HAMAs）的产生。

第一代ADC只能将细胞毒小分子非选择性与抗体的半胱氨酸或赖氨酸残基链接。细胞毒素荷载量的控制较为粗略，连接体的不稳定引发全身毒性成为ADC应用的关键。Mylotarg就因为该缺陷撤市过。此外，第一代ADC有异质产品(多种ADC的混合物)的产生。

• 第二代ADC

为了克服不稳定连接体的问题，第二代ADC应运而生。它使用一种半胱氨酸蛋白酶可切割连接体将具有微管破坏作用的单甲基auristatin E(MMAE; vedotin)毒素连接到抗体，在血流中保持稳定，一旦进入癌细胞可有效释放毒素。较之第一代ADC，其偶联的细胞毒性药物更强效、偶联的稳定性更好。但同时也引出了另外一个细胞毒素的问题。其诱发了多重耐药性，并且依赖于细胞迅速分裂，无法对于那些休眠的癌细胞产生作用。此外 ，其抗体和毒性的连接依旧得到非均一的ADC药物。

•    第三代ADC

在过去的十年中，第一代和第二代ADC的经验被用于第三代ADC的开发。单克隆抗体的优化、连接子和偶联工艺的优化可以提高第三代ADC的治疗指数。其中位点特异性偶联被认为是ADC成功开发的关键，这保证了确定的DAR值及ADC的均一性。

第三代ADC利用小分子药物与工程单克隆抗体的位点特异性结合，这种ADC药物没有增加的全身毒性，无未结合的单克隆抗体，稳定性和药代动力学得到改善，具有更低的偶联脱落速度，更高的药物活性以及低抗原水平下的高细胞活性。

ADC的研发关键

ADC主要由抗体、连接子和耦连药物构成。ADC药物的成功研发与应用离不开这三部分。其中靶点的选择和抗体的质量决定了ADC对肿瘤细胞的亲和力；连接子的类型决定了药物的稳定性；耦连药物的选择决定了ADC的杀伤力和副作用。

ADC研发关键环节包括：靶点筛选、抗体的结构修饰、小分子毒素的选择、连接物的设计和优化。

以下是具体设计框架：

• 靶点

选择合适的靶点是ADC的成功开发的第一步，靶点需要具备肿瘤细胞特异性。理想的抗原靶标应在靶细胞表面大量特异性的表达，而在正常组织或细胞表面表达有限或不表达，同时还应具有一定的内吞速率以及有合适的内吞转运途径。此外，在选择抗体时还应综合考虑肿瘤细胞表面抗原表达的情况和数量、内吞速率以及靶标从细胞膜上脱落等影响ADC活性的因素。

• 抗体
  

• 抗体的选择

目前，ADC药物采用人源化单抗，对可结晶片段（Fc）进行修饰，以降低ADCC和CDC等。如果抗体选择性较差或正常组织存在该抗原，则会造成细胞毒药物投递到正常细胞中，造成靶向毒性。因此在ADC的研发中正确的选择抗体尤为重要。在ADC药物中，抗体分子最重要的作用是靶向作用，即将小分子化合物定向投递到抗原抗体结合位点。

• 抗体的连接位点

传统的偶联技术由于发生位置、偶联小分子药物个数多而不确定等问题使得所得ADCs药物具有多样性，比例不固定，治疗指数低，并且可重复性差，无法进行精确计量。而当前出现的新一代偶联技术是将小分子药物偶联到抗体上的特定位点以克服以上的缺点。目前应用的位点专一的ADC偶联技术主要有三种：Thiomab技术，引入非天然氨基酸、酶催化法。

• 抗体的内吞

通常抗体的进入细胞的途径有网格蛋白介导的细胞内吞、细胞膜穴样凹陷(小窝)介导的内吞、胞饮作用。第一种被认为是绝大多数ADC发挥药效作用的最重要转运途径。当ADCs通过血液循环到达癌细胞时，与相应靶抗原结合，通过受体介导的细胞内吞作用是ADCs产生预期药效的关键。并不是每种靶点都可以内吞，而且每种抗体-抗原配对的内吞效率并不一样，而内吞效率又决定了ADCs的使用剂量。ADCs的内吞作用主要受到以下几个方面的影响：偶联细胞毒药物、肿瘤表面抗原、抗体与抗原间的亲和力。

• 毒性药物
  

细胞毒性物质的选择也异常重要。用于ADC开发的细胞毒性药物必须满足以下几点，很强的细胞毒性，在肿瘤细胞中释放原始药物的适当修饰位点，偶联后保持活性；可接受的水溶性，水性制剂和生理条件下的稳定性；以及明确的作用机制等。

如今上市的ADC毒性物质按作用机制主要分为两类：一是DNA损伤剂：通过与DNA双螺旋小沟结合，导致DNA 的裂解和细胞死亡。二是微管蛋白抑制剂，auristatins( MMAE、MMAF) 、maytansinoids ( DM1、DM3、DM4 )。通过与微管结合阻止微管的聚合，阻滞细胞周期，继而诱导肿瘤细胞凋亡。

• 连接子

• 类型
  

连接子必须保证ADC药物在血液循环过程中保持稳定，以防因细胞毒药物的提早释放导致的系统毒性，而同时在进入癌细胞后能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。连接子可分为可分解和不可分解连接物两种。两种连接物分别具有相对的优缺点，采用不可裂解的连接物可以提高ADCs在血液中的稳定性从而具有较高的安全性，可裂解连接物会产生旁观者杀伤（又称旁效应），攻击附近的癌症细胞从而具有更强的杀伤效果。

• 偶联方式

偶联方法主要包括非定点偶联和定点偶联。非定点偶联法是早期ADCs研究中使用的方法，是在不对抗体进行改造或修饰的情况下，利用化学方法直接将药物与抗体上氨基酸残基进行偶联，其偶联的小分子毒素个数和偶联位置都不能确定，产生的ADCs差异极大，应用面逐渐缩小。而现在使用的定点偶联技术通常需对抗体进行改造或修饰，提高ADC的均一性。目前实现定点偶联的方法包括半胱氨酸突变、非天然氨基酸、硒代半胱氨酸和酶解偶联法等。

总而言之，ADC的成功研发主要归结为以下五点：

(1)肿瘤细胞特异性靶标；

(2)与靶标对应的抗体；

(3)细胞毒素能够有效杀灭肿瘤细胞；

(4)连接体能够在体内循环中不断开，但在肿瘤细胞内断开并释放细胞毒素；

(5)抗体、细胞毒素和连接体定点定量连接的技术。

结语

近些年来随着ADC的更新迭代，特别是定点耦连技术的发展，使得ADC在体内更加稳定，疗效也得到提升，越来越多的ADC应用于临床治疗。

在ADC的研发过程中，值得注意的是在ADC药动学研究及安全性评价面临诸多难题和挑战。因ADC药物本身具有不均一性，在体内代谢途径复杂，代谢活性物质多样等，这都是其应用到临床上的挑战。

参考出处：

中睿医药评论：中国ADC(抗体药物偶联物)研发进展

医药荐客：行业研究I抗体药物偶联物（ADC）的发展(上下全)

美柏医健生物导弹：抗体药物耦连（ADC）的抗癌之路

 华人抗体：曲折中前行的ADC抗体药物研发

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