病例讨论| 浙二神外周刊（第69期）---AIDS继发弓形体脑病一例
病史简介
患者：男，54岁，因“头胀嗜睡1月余”入院。
患者1月前无明显诱因下出现头胀嗜睡，伴记忆力下降，查头颅MRI提示：两侧大脑、小脑半球多发占位，环形强化，伴周围水肿，考虑转移性肿瘤（图1a-e）。
门诊进一步查PET-CT提示：①颅内多发病灶，左侧顶叶可见囊性灶，周围水肿效应明显，病灶中心及水肿带糖代谢减低，囊壁糖代谢稍增高（图2），右侧颞叶、顶叶、双侧小脑可见低密度灶，放射性摄取不高，考虑恶性病变；②右肺中叶内侧段炎症首先考虑，建议随访；③双颈部淋巴结、腹股沟淋巴结反应性增生考虑。
4月前患者体检发现白细胞减少症，白细胞2.0×109/L。行骨髓穿刺活检提示“骨髓象无典型血液病表现”。患者近期反复感冒，咳嗽咳痰，查胸部CT提示：右肺中叶炎症。近1月来患者体重减轻近10公斤。
入院查体：面容消瘦，精神较萎靡，体温正常。双肺呼吸音粗，右肺可闻及啰音。神经系统查体未见明显阳性体征。
入院诊断：①颅内多发占位：转移瘤？；②右侧肺炎
诊治过程
根据MRI等检查结果，患者颅内多发占位性病变，性质待定。拟行开颅活检术收治入院。入院后完善相关检查：血常规提示“白细胞 2.7×109/L，红细胞3.69×1012/L”，肿瘤标记物未见明显异常，胸片提示“右下肺野内带炎性渗出”，肝胆胰脾及泌尿系B超提示“肝血管瘤、前列腺增生伴钙化”，均未提示肿瘤性病变，术前四项结果初步报告提示“HIV抗体待确证”，经重复再检查后，报告“HIV抗体阳性”。结合既往病史，患者HIV感染基本明确，颅内多发占位病灶性质考虑中枢神经系统感染性病灶可能性大。经与患者家属沟通后，逐转传染病专科医院就诊。
经专科医院感染科医生会诊后，根据脑部MRI增强检查显示特点，诊断考虑“弓形体脑病”。即行血和脑脊液弓形虫抗体检查，并启动磺胺类药物治疗。虽然患者血清和脑脊液检查结果阴性，但治疗2周后患者头颅增强MRI复查提示大部分病灶消失，左侧顶叶和小脑病灶明显缩小（图1 f-j）。病人症状也有明显好转。结合MRI影像学特点及临床治疗效果，最后诊断考虑为“AIDS继发弓形体脑病”。目前在继续治疗及随访中。
图1. a-e：治疗前头颅MRI可见患者左侧顶叶，右侧枕叶，双侧颞叶及小脑多发占位，环形强化，周围可见水肿暗带；f-j：磺胺类药物治疗2周后，见左侧顶叶和小脑病灶明显缩小，其余病灶基本消失。
图2. PET-CT所示左侧顶叶病灶，考虑为囊性病灶，周围可见水肿带，周围正常脑皮质呈高代谢，SUVmax=15.1，囊壁糖代谢稍增高，SUVmax=3.7，病灶中心（粗黑色箭头）及水肿带糖代谢减低。
讨论
获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS），又称为艾滋病，是一种因感染艾滋病毒导致人体免疫系统功能逐步衰退，从而罹患各种感染性疾病及恶性肿瘤，最终可导致患者死亡的疾病。10%－20%的AIDS以神经系统症状为首发表现[1]，而高达39%－70%的患者最终出现各种神经系统并发症[2]。其中以中枢神经系统（central nervous system，CNS）机会性感染最为常见，病原学鉴别诊断包括弓形虫，结核分枝杆菌，新型隐球菌和梅毒螺旋体。肿瘤性病变亦不少见，以原发CNS淋巴瘤为主。这些疾病症状相似，影像学上往往难以鉴别[3]，容易误诊，从而延误治疗。
Raymond等人分享了他们的检查流程和诊断经验，包括胸片、CD4+淋巴细胞数，血弓形体IgG水平，腰穿脑脊液墨汁染色、隐球菌抗原、细胞学、ADA、结核分枝杆菌PCR、细菌／真菌／分枝杆菌涂片和培养，血清、脑脊液梅毒螺旋体筛查，以及SPECT或PET检查。CD4+细胞数<200/ml者以弓形虫、隐球菌等机会性感染和恶性肿瘤多见，而>200/ml则以结核、细菌等非机会性感染颅为主。如影像学提示多发占位，弓形虫病首先考虑，结合抗体阳性，可启动抗弓形虫病治疗；如为孤立性病灶，需结合胸片和ADA测定，均阳性则启动抗痨治疗，若胸片阴性则进一步行PET或SPECT检查，病灶代谢增高需考虑淋巴瘤，活检并行放疗治疗，代谢减低则需结合各病原学血清、脑脊液检查结果，如全为阴性则考虑活检明确诊断（图3）[4]。
图3.AIDS患者发现颅内占位性病变的诊断流程。
弓形体脑病（toxoplasma encephalitis，TE）是AIDS患者最常见的脑内占位姓病变，在美国HIV感染患者中10%－40％弓形体血清学检查阳性，其中高达25%－50%的患者出现神经系统症状[5]。在亚洲这个比例可能相对低一些，随着抗逆转录病毒治疗的普及，TE的发病率在逐渐下降[6]。弓形虫是专性细胞内寄生虫，主要包括卵囊、组织囊和速殖子等三种形态，猫科动物为其最终宿主，由粪便排出后卵囊后，由进食受感染的猪肉、羊肉等传染给人，在肠道中释放出速殖子，通过血流播散，并在有核细胞内增殖，存活的虫体主要藏身于脑、心肌、肺、骨骼肌和视网膜中，一般处于休眠状态直至宿主死亡。据报道全世界约有1/3的人群存在弓形虫慢性感染，随着AIDS患者细胞免疫的不断衰退，尤其当CD4+T淋巴细胞数低于100/ml时，弓形虫潜伏感染被激活，转而攻击宿主，导致TE的发生[7]。TE的神经病理特征是多发坏死性脑炎，额叶和顶叶是最常受累的脑区，尤其是皮髓交界区和基底节区，颞叶、枕叶、小脑或丘脑亦可受累。头痛和发热是TE最常见的临床表现，发生率高达90%，意识模糊、嗜睡亦很常见，也有以癫痫为首发症状者，50%－60%的患者伴有神经系统阳性体征[1]。
TE患者大多数血清抗弓形体抗体阳性，亦有血清学阴性的弓形虫感染报道[8]。脑脊液化验可以正常或轻度异常，抗体检测可能有助于诊断。通过留取脑脊液标本行PCR检测弓形体基因组中一条529bp的特征性片段，其诊断灵敏度为68.8%，但特异性高达100%[2]。TE在影像学上特征性地表现为多发环状强化病灶，周围伴有水肿和占位效应，MRI检查较CT更为敏感。DWI／ADC序列可能在鉴别TE和脑脓肿、原发淋巴瘤方面具有一定的价值，研究发现TE病灶核心部分未见弥散受限，ADC值较淋巴瘤更高[3]。SPECT和PET上则表现为低代谢病灶，可与肿瘤性疾病鉴别。本病例PET-CT可见左侧顶叶病灶中心低代谢，囊壁稍高代谢。颅内炎性病变糖代谢可呈不同程度增高，急性期一般代谢不高，如进入慢性期，转为肉芽肿性病变，代谢可明显增高，此时与恶性肿瘤不易区分，因此在解读PET-CT时，需结合患者具体病情，进行个体化分析。多数情况下，依据CD4+T淋巴细胞数，血清学检查，临床表现，以及特征性的影像学表现，即可拟诊TE并启动治疗，如果经验性治疗有效，便可确定诊断，仅仅在上述证据不足而导致诊断困难时才考虑开颅活检[1]。
磺胺嘧啶联合乙胺嘧啶是TE的首选治疗方案。磺胺嘧啶具有骨髓移植、过敏反应、肝肾功能损害、溶血性贫血、胃肠道反应以及中枢神经系统毒性等副作用，高达40%的AIDS患者因无法耐受而中止治疗[9]。对于这类患者，可改用克林霉素、阿奇霉素或甲氧卞氨嘧啶联合乙胺嘧啶的治疗方案[9,10]。新近的一项RCT研究，对比了不同剂量的乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶，以及甲氧卞氨嘧啶联合磺胺嘧啶的治疗方案，结果发现50mg/d乙胺嘧啶联合4g/d磺胺嘧啶，辅以25mg/d叶酸缓解骨髓抑制副作用，6周内的死亡率最低[11]。而对于标准治疗方案无效或无法耐受的患者，可选择阿托伐醌作为挽救治疗方案[12]。鉴于上述方案只能杀灭弓形虫速殖子，对组织囊无效，在完成急性期的六周治疗后，如贸然停药仍可导致TE复燃，因此仍然需要长期维持治疗。TE患者往往预后不佳，住院治疗期间死亡率即可高达30%，其中感觉功能改变、局灶性体征、颈部强直和CD4+细胞数低均为患者死亡的预测因子。为预防TE发病，HIV感染患者需尽早开始抗病毒治疗，尤其在严重免疫功能缺陷的患者中，可考虑预防性治疗[7]。
参考文献
1. Mamidi A, DeSimone JA, Pomerantz RJ. Central nervous system infections in individuals with HIV-1 infection. J Neurovirol. 2002;8(3):158-67. doi: 10.1080/13550280290049723. PubMed PMID: 12053271.
2. Nogui FL,Mattas S, Turcato Junior G, Lewi DS. Neurotoxoplasmosis diagnosis for HIV-1patients by real-time PCR of cerebrospinal fluid. Braz J Infect Dis.2009;13(1):18-23. PubMed PMID: 19578625.
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4. Smego RA, Jr.,Orlovic D, Wadula J. An algorithmic approach to intracranial mass lesions in HIV/AIDS. Int J STD AIDS. 2006;17(4):271-6. doi: 10.1258/095646206776253390.PubMed PMID: 16595052.
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11. Kongsaengdao S, Samintarapanya K, Oranratnachai K, Prapakarn W, Apichartpiyakul C. Randomized controlled trial of pyrimethamine plus sulfadiazine versus trimethoprim plus sulfamethoxazole for treatment of toxoplasmic encephalitis in AIDS patients. J Int Assoc Physicians AIDS Care (Chic). 2008;7(1):11-6. doi:10.1177/1545109707301244. PubMed PMID: 17517949.
12. Torres RA,Weinberg W, Stansell J, Leoung G, Kovacs J, Rogers M, Scott J. Atovaquone for salvage treatment and suppression of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Atovaquone/Toxoplasmic Encephalitis Study Group. Clin Infect Dis. 1997;24(3):422-9. PubMed PMID: 9114194.
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科王勇杰医生整理，周景义副主任医师审校，杭州西溪医院崔亚辉医师提供部分资料，张建民主任终审）
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