7-33：低分化甲状腺癌，混乱不堪的过往，以及并不清晰的未来

武汉大学医学院毕业生、五星级志愿者建立的甲状腺癌科普公众号（案例在日记版），更新时间为当日20:00，欢迎病友加群，医生、医学生可加入训练营，见推文3。

前  言

低分化甲状腺癌相对罕见

根据文献统计约占甲状腺癌的2%-15%

它是导致分化型甲状腺癌（乳头、滤泡）

患者死亡的真凶

由于低分化癌的罕见和诊断标准的混乱

导致甲状腺低分化癌

时常被漏诊、误诊和低估

DOI:  10.1089/thy.2018.0509

低分化甲状腺癌是侵袭性癌

需要及时手术处理不能随意“观察”

需要准确的诊断、治疗和随访

文献显示低分化癌预后较差

术后无病生存期小于12个月

平均生存期为50-60个月

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

鉴于网络上

关于低分化癌靠谱的知识介绍趋近于零

Jeff翻译文献中几度卡壳差点放弃

本期我们来做一个综合性分析

揭开甲状腺低分化癌诊断的神秘面纱

图片来源：网络   图文无关

一、低分化癌诊断标准的历史

1

低分化癌：混乱不堪的过往

1907年

德国Theodor对低分化癌进行首次描述

1963年

英国Granner 和Buckwalter明确低分化癌的概念

但并没有明确低分化甲状腺癌的诊断标准

直到1983年和1984年

Sakamoto和Carcangiu先后提出不同的诊断概念

从此世界上有了2个低分化癌诊断流派

但并没有统一的低分化甲状腺癌诊断标准

2004年

世界卫生组织 (WHO)将低分化甲状腺癌

纳入疾病名录

然而依然没有统一的诊断标准

只到2006年“都灵标准”的出现

2

都灵标准：分歧中勉强达成共识

2006年3月

为了改变低分化甲状腺癌诊断标准不清的现状

代表甲状腺病理研究最前沿的国家和地区

欧洲、美国、日本的12名甲状腺病理专家

在意大利都灵会面“华山论剑”

共商低分化甲状腺癌诊断标准的制定大计

会议进展并不顺利

会前阅片讨论中专家意见一致性低于60%

日本和欧美国家之间的分歧尤为明显

尽管分歧很大

但最终还是达成了低分化癌的诊断标准

即所谓的都灵标准

该标准现已被接受并集成在WHO 分类中

二、低分化癌诊断“都灵标准”

本着求同存异的原则

艰难制定的低分化甲状腺癌“都灵标准”

主要内容包括

3

都灵标准：诊断方法更是一套算法

总结起来

2006版甲状腺低分化癌“都灵标准”

其实是一套诊断流程和算法

具体包括如下三个方面

一是肿瘤细胞除了有甲状腺滤泡源性恶性肿瘤的一般特征外

更重要的是要具有梁状、实性或岛状结构

二是肿瘤细胞不具有典型的甲状腺乳头状癌的细胞核特点

也就是不具备毛玻璃样核、核沟及核内包涵体特征

三是肿瘤细胞至少出现如下3个形态学特征之一

（1）核扭曲（convoluted unclei）；

（2）每10个高倍视野下，核分裂象≥3个；

（3）存在坏死

下面是低分化甲状腺癌的诊断路径

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

4

都灵标准：组织学特征示范

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

特征说明：

a 明显的恶性肿瘤，血管侵犯和侵犯邻近组织

b 小梁生长模式

c 孤立而稳固的增长模式

d 肿瘤坏死

e 有丝分裂和砂粒体，无甲状腺乳头状癌细胞核

f  raisinoid 核，小梁生长模式

g 上部嗜酸细胞低分化甲状腺癌 ，下部滤泡癌

h  低分化甲状腺癌中的滤泡癌残余物

三、低分化癌的误诊和漏洞

尽管低分化癌明确了“都灵标准”

但实际操作中仍有种种漏洞和问题

Jeff也综合整理了低分化癌

实际诊断中的关键点供大家参考

1

病理误诊：误诊为良性腺瘤

在识别出恶性肿瘤（血管浸润和/或肉眼浸润）后

所谓的 STI 模式（实体、小梁或岛状生长模式）

是诊断低分化癌的第一个特征

但由于极少数情况下低分化癌可能被完全包裹

甚至没有血管浸润

如果病理科医生不够专业

低分化癌非常容易被误诊为良性腺瘤

2

穿刺误诊：误诊为滤泡性肿瘤

细针穿刺

更是对甲状腺低分化癌诊断的挑战

由于低分化癌的罕见性、非特异性细胞学特征

并且低分化癌细胞学特征经常与滤泡性肿瘤特征重叠

以及穿刺时低分化成分取样错误

导致低分化癌经常误诊为滤泡性肿瘤

根据文献统计

只有27%的病例在细针穿刺阶段被确诊低分化癌

其余73%往往被归为“（疑似）滤泡性肿瘤”类别

3

比例误诊：低比例低分化成分诊断不足

并非所有的低分化癌

都是100%的低分化成分

低分化甲状腺癌

经常表现为高分化甲状腺癌（乳头癌或滤泡癌）中

部分低分化病灶

研究显示

约80%情况下低分化成分大于50%

剩余20%情况下低分化成分为辅

但“都灵标准”中没有明确

低分化占比的诊断标准

根据最近的研究显示

即使是10%的低分化成分

其对患者的影响效果（无复发生存和预后）

和100%全部由低分化成分组成的癌相当

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

四、低分化癌的诊断方向

尽管低分化癌的诊断存在种种问题

但随着时代的进步和更多的文献研究

也发现了未来的发展方向

1

分子技术：有望改变诊断不足现状

研究发现

在低分化甲状腺癌中

BRAF突变约10%-20%

RAS突变约20%-40%

但这两种突变也可以在乳头状癌和滤泡癌中发现

低分化癌患者中

TERT突变约40%-50%

PIK3CA突变约5–10%

但PIK3CA突变也在10%的滤泡癌患者中发现

TP53和EIF1AX突变被认为是甲状腺癌的晚期事件

TP53突变约20%- 30%

EIF1AX突变约11%

这些突变几乎不会在分化良好的患者中发现

另外就是同样被认为晚期突变的CTNNB1

它从未在分化良好的癌症中发现

低分化癌CTNNB1突变约10-20%

未分化癌CTNNB1突变约60%

此外还有MED12（15%）和RBM10（12%）

以及端粒酶逆转录酶 ( TERT ) 启动子 C228T 和 C250T 

低分化癌突变概率分别为 33.8% 和15%。

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

2

免疫组化：有望区分各种不同的类型

针对性的免疫组化研究发现

可以通过免疫组化进行低分化癌的判断

比如通过降钙素（CTn）排除髓样癌

低分化甲状腺癌由于甲状腺滤泡细胞来源

往往tg阳性

但表达通常呈斑片状和局灶性

和高分化癌tg强阳性和弥漫性阳性存在区别

另外就是甲状腺癌中的恶性肿瘤标志物

如 Galectin-3 或 HBME-1 已被探索用于低分化癌

以及证实血管侵袭的 CD31 染色或类似的血管标志物

正在尝试用于低分化癌的鉴别

大约 40-70% 的低分化癌表达TP53

并且还观察到肿瘤抑制因子p21和p27的突变等

DOI：10.1007/s00292-019-0600-9

后 记

低危的高分化甲状腺癌（乳头、滤泡）

被过度治疗是客观事实

这是低危甲状腺癌精准观察的基石

但理智的甲状腺癌专家时刻提醒我们

仍有2%-15%的低分化癌

潜伏于高分化癌之中

他们因为误诊、漏诊以及低估

最终成为了“低危甲状腺癌”患者死亡的真相

精准观察系列的文章

写到后面其实心情很沉重

在网络一大片歌功颂德

宣扬甲状腺微小癌无理由观察

各种微小癌躺平的混乱谣言中

没有人注意到极少数低分化癌患者

在生存的边缘挣扎

连最基本的诊断清楚都是奢望

网红们造谣不用偿命

而那些被黄牛群内鸡鸭鹅耽搁的患者

又太过于善良

好在互联网有一大批

有知识、有文化的甲状腺癌患者不断出现

相信精准观察的理念最终得到推广

今天的文章到此结束，感谢大家阅读，历史文章也很精彩哦！

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7系列：甲状腺癌精准观察体系

6系列：准确率＞90%的Jeff预判体系

5系列：甲状腺癌淋巴结转移规律

1-4系列：公众号早期文章

• ⑫甲状腺癌病因及预防（链接）∣
• ⑬甲状腺癌随笔（链接） 
• ⑭官司维权（链接）

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