痛风，了解一下~

▉ 摘要

痛风是一种由尿酸盐晶体沉积引起的慢性疾病。血清尿酸浓度升高(高尿酸血症)是痛风发生的最重要因素。血清尿酸由肾脏和肠道中的尿酸转运体调节，主要包括GLUT9 (SLC2A9)、URAT1 (SLC22A12)和ABCG2。尿酸盐晶体激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β，在痛风发作起重要作用。中性粒细胞胞对尿酸盐晶体的溶解至关重要。降低尿酸盐的治疗(如别嘌呤醇)可溶解尿酸盐晶体，最终预防痛风发作和痛风石，改善生活质量。

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尿酸盐晶体在关节和非关节结构中沉积是引起痛风的关键性条件。在临床实践中，当血清尿酸≥0.42 mmol/L (7 mg/dL)时，会出现高尿酸血症。治疗痛风的中心策略是降低尿酸盐，逆转高尿酸血症，预防痛风发作。这篇文章主要描述了痛风的临床特征，病理学特征以及治疗策略。

1.痛风的临床表现

1.痛风的典型特征是急性炎症性关节炎(痛风发作)，在没有治疗的情况下，疼痛通常会在7 - 14天内消失。如果病情加重且不积极治疗，会导致痛风频发并波及多个关节，发作时间也会延长。随着时间的推移，持续性高尿酸血症发展为2.慢性痛风性关节炎(尿酸盐晶体引起的持续性关节炎症)和结构性关节损伤。

2.痛风发作发生在关节或关节周围组织(例如滑囊、肌腱和附着物)。这种疼痛的另一个特征是从发作到峰值强度的时间很短(通常少于12小时)并伴随有不同程度的肿胀、发热和红斑。

3.在痛风发作期间，波及身体多个部位。首先是第一跖趾关节(足)受累，并累及下肢(足、踝、膝)。在疾病控制不良的情况下，痛风发作也可发生在肘部、手腕和手关节。

4.痛风石是痛风的特征性临床表现，典型部位在耳廓，也常见于关节、鹰嘴、肌腱等部位。痛风石的外观大小不一，是隆起的黄白色赘生物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物。痛风石坚硬，但随着尿酸浓度降低会软化。痛风石积累会造成骨质破坏，导致关节畸形，甚至造成残疾。

图1 痛风的临床表现（来自百度健康医典） 

2.流行病学

2.1. 发病率和流行率

以亚洲、欧洲和北美的人口为基础的研究报告表明，痛风的发病率在0.6-2.9‰，成人患病率在0.68%-3.90%之间。痛风的流行率在20世纪稳步上升，然而，在高收入国家，痛风的流行似乎已经趋于稳定。

痛风的流行程度在不同民族和不同地区之间差异很大。痛风也存在性别差异，在男性中比女性更常见。痛风的发病率和流行率也随着年龄的增长而增加。

2.2. 危险因素

高尿酸血症是痛风发生的最重要因素，血清尿酸水平与痛风发生的危险存在浓度依赖关系。导致痛风发生的因素，包括代谢综合征、慢性肾病和药物。富含嘌呤的食物，如红肉和海鲜，酒精(特别是富含嘌呤的啤酒)，加糖饮料也会增加血清尿酸浓度和痛风的风险。

图2 痛风的危险因素图片来源 http://www.kejixun.com/article/210726/532316.shtml

2.3. 病理学特征

2.3.1. 高尿酸血症

高尿酸血症是痛风发展的关键步骤（图3）。尿酸是嘌呤核苷酸降解的最终产物。尿酸分泌过多或排泄不足会导致高尿酸血症，这种状态有利于尿酸盐结晶的形成。信号分子如 TLR2和TLR4，激活NLRP3炎症小体，释放促炎分子IL-1β，导致痛风性关节炎的急性发作。高嘌呤饮食或其他可诱导嘌呤核苷酸降解的饮食 (如酒精和果糖摄入)会增加血清尿酸浓度和痛风发病风险。某些导致细胞更替的疾病，如银屑病和骨髓增殖性疾病，也会由于尿酸生产过剩而导致血清尿酸浓度增加。

图3 高尿酸血症发展进程

尿酸排泄受肾脏和肠道调节。在肾脏中，尿酸被肾小球自由过滤，排泄受近端小管中一组转运体控制（图4）。介导尿酸从管腔进入细胞的转运体有URAT1 (SLC22A12)、OAT4 (SLC22A11)、OAT10 (SLC22A13)和GLUT9 (SLC2A9)。分泌性转运蛋白有ABCG2、ABCC4和NPT1 (SLC17A1)。细胞的基底外侧膜也有其他转运蛋白控制尿酸盐的转运，包括OAT1 (SLC22A6)、OAT2 (SLC22A7)和OAT3 (SLC22A8)和GLUT9，它们将尿酸转运到近端小管细胞(尿酸分泌)，调节尿酸的再吸收。

目前，肠道对尿酸的处理机制仍不明确，但可能存在类似肾脏的机制 (图4)。ABCG2也与肠道尿酸排泄密切相关，ABCG2的遗传变异可导致肾外尿酸排泄不足和高尿酸血症。

编码肾脏和肠道跨膜转运蛋白的基因能够影响尿酸浓度。在全球多个人群中，SLC2A9(编码GLUT9)、ABCG2和SLC22A12（编码URAT1）的变异与血清尿酸浓度和痛风有极强的相关性。

图4尿酸相关跨膜转运体在小肠和肾近端小管细胞中的位置

2.3.2. 尿酸盐结晶

尿酸盐结晶沉积是痛风的第一个临床检查点，可以通过成像进行检测。大约25%的高尿酸血症患者有尿酸盐晶体沉积，特别是在第一跖趾关节。高浓度尿酸盐是尿酸盐晶体形成的最重要因素，低温、生理pH值在7 - 10之间、高浓度的钠离子以及滑膜和软骨成分也能促进尿酸钠晶体的形成。

尿酸盐结晶可以刺激机体的先天性免疫系统。尿酸盐结晶激活单核细胞和巨噬细胞中的NLRP3炎症小体， NLRP3炎症小体的激活依赖于双信号启动系统，以避免损害宿主。第一个信号是通过TLR4和TLR2刺激NF-κB，合成IL -1β前体物质。尿酸盐晶体是第二个激活信号，引起炎性小体的组装和caspase-1的激活，水解IL -1β前体物质，释放IL -1β，进而触发包括促炎细胞因子和趋化因子在内的下游信号级联，招募中性粒细胞和其他细胞到晶体沉积部位。

中性粒细胞产生一系列不同的促炎物质，驱动局部急性免疫反应。在高中性粒细胞密度下，中性粒细胞胞外陷阱捕获和降解促炎介质，连同其他抗炎因子如IL-1ra (IL1RN)、IL-10、TGF-β和IL-37，有助于痛风症状的缓解。

2.3.3. 晚期痛风

晚期痛风的特点包括痛风石，慢性痛风滑膜炎和结构性关节损伤。痛风石通常出现在结构损伤的部位。此外，尿酸盐晶体能够直接降低成骨细胞的活力和功能，并间接促进骨细胞功能的改变，促进骨吸收和炎症。

2.4. 痛风治疗

痛风发作的治疗，优先控制疼痛和抑制关节炎症。早期给予抗炎治疗（表1），迅速抑制关节疼痛和炎症。研究表明，口服皮质类固醇可能比非甾体类抗炎药的安全性稍好，而且非甾体类抗炎药引起的副作用比低剂量秋水仙素少。

非药物治疗(如在发炎的关节上敷冰袋)可以起到一定的镇痛作用。支持性护理，包括休息、行动辅助、充足的营养，对于经历严重关节疼痛的患者是很重要的。

所有出现痛风发作的患者都应该进行长期的、降低尿酸的治疗，以解决疾病的根本原因，并防止未来的发作和关节损伤。

2.4.1. 痛风长期治疗

如表所示，概述了痛风长期治疗的原则，以及具体的治疗例子。

长期有效的痛风治疗的中心策略是持续降低血清尿酸的治疗。对于大多数痛风患者，血清尿酸浓度低于0.36 mmol/L (6 mg/dL)即可，但对于高尿酸负担的患者(如痛风患者 0.30 mmol/L (5 mg/dL)。临床试验表明，从长期来看，这种治疗策略可以抑制痛风发作，使痛风石消退，并防止关节损伤。

对于多数痛风患者，一线药物是别嘌呤醇，一种以嘌呤为底物的黄嘌呤氧化酶抑制剂，可以抑制尿酸盐的产生。别嘌呤醇耐受性良好，但仍有12%的患者出现皮疹。此外，在别嘌呤醇治疗的前几个月，别嘌呤醇可引起别嘌呤醇超敏综合征，如严重的皮肤反应、急性肾损伤、肝炎和嗜酸性粒细胞增多。

二线降尿酸药物是非布他司，是一种有效的非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂。非布他司在使用过程中有过敏反应和肝功能紊乱，因此，应避免同时使用硫唑嘌呤或巯基嘌呤药物。

Pegloticase的临床试验表明，在6个月以上的时间里，痛风发作、痛风石大小、活动限制和健康相关的生活质量有所改善。

▉ 展望

目前痛风的治疗主要集中在饮食方面，如降低高嘌呤食物摄入，减少酒精摄入。痛风是一种慢性疾病，许多患者没有定期接受治疗，导致痛风复发，生活质量降低。近年来，痛风治疗取得重大进展，护士主导的护理为痛风患者带来了令人印象深刻的临床结果。一项由护士主导的英国临床试验，包括个体化教育、血清尿酸检测和滴定疗法降低尿酸盐的治疗，使得患者坚持接受治疗，2年后，在护士主导的护理组中，96%的参与者接受了长期治疗，且身体功能良好，而在常规护理组中，56%患者表现为痛风发作，痛风石。目前的关键问题是如何将有效的治疗策略如护士主导的护理纳入临床护理。

参考文献：https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00569-9

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编辑人：💧Transparent

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